[發明專利]一種鹽酸吉西他濱中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201410394643.9
• 申請日: 2014-08-13
• 公開（公告）號: CN104130301A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 陳欣
• 申請（專利權）人: 陳欣
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;C07H1/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于藥學領域，具體涉及一種鹽酸吉西他濱中間體的制備方法。

背景技術

吉西他濱是一種破壞細胞復制的二氟代核苷類抗癌藥，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞，即S期細胞，在一定條件下可以阻止G1期向S期的進展，其化學名稱為2’-脫氧-2’,?2’-二氟代胞苷，化學結構式如下：

迄今為止報道的鹽酸吉西他濱的合成方法有很多，大多數的合成路線經過一個重要中間體β-1-（2’-脫氧-2’,?2’-二氟-3’，5’-二-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基）-4-氨基嘧啶-2-酮鹽酸鹽，結構式如式（I）它經過脫保護和成鹽，以鹽酸鹽的形式為最終產品。

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印度達布爾醫藥公司中國專利200580049120.X中公開了以取代胞嘧啶為原料與六甲基二硅胺烷生成胞嘧啶保護基后在三甲基硅基三氟甲磺酸酯催化作用下與糖基對接生成鹽酸吉西他濱中間體（I）的類似物。中國專利201210040408.2也采用了胞嘧啶為原料與六甲基二硅胺烷生成胞嘧啶保護基后在三甲基硅基三氟甲磺酸酯催化作用下與糖基對接生成鹽酸吉西他濱中間體（I）此工藝，并且三氟甲磺酸三甲基硅脂的用量與胞嘧啶等當量，為糖基化合物的三倍量。而且反應后生成的副產物三氟甲磺酸是有機酸最強的酸，酸性超過100%的硫酸，屬于超強酸。不僅操作起來存在一定的安全隱患，而且對設備存在嚴重的腐蝕性。中國專利201110334019.6雖然使用了四氫吡喃環來保護吉西他濱中間體糖基上的兩個羥基，但是糖基與胞嘧啶對接反應時采用了對甲苯磺酸為催化劑，對甲苯磺酸殘留可導致與后面醇類試劑反應生成甲苯磺酸酯，對甲苯磺酸酯為基因毒性雜質，對DNA有潛在的破壞性，所以工藝中盡量避免使用此類物質。

因此尋找一種安全性高、環境友好的工藝來制備鹽酸吉西他濱式（I）中間體具有重要意義。

發明內容

本發明旨在提供一條安全性高、環境友好的工藝來制備鹽酸吉西他濱式（I）中間體。

本發明是通過如下技術方案實現的：

一種式（I）化合物的制備方法，包括以下步驟：

a）??????????以胞嘧啶為原料與六甲基二硅胺烷在硫酸銨的催化作用下回流反應待溶液溶清后蒸出過量六甲基二硅胺烷得胞嘧啶保護基，然后加入溶劑升溫至70-80℃得胞嘧啶硅醚保護基的溶液；

b）?????????2-脫氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶于溶劑中攪拌，然后加入催化劑加熱至溶劑沸點以下10℃至5℃得2-脫氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液；

還包括以下步驟c)?

將a)中的硅醚保護基溶液滴入步驟b)的2-脫氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液，2-3小時滴加完畢，然后繼續保溫反應2-2.5小時后降至40-50℃經硅藻土抽濾，向濾液中滴加鹽酸后析出固體烘干得式（I）化合物。

反應方程式如下：

所述步驟a）、步驟b)溶劑為異戊醇或正戊醇。

所述的式（I）化合物的制備方法，步驟b)中所述催化劑為磷鎢酸或磷鉬酸。

所述的式（I）化合物的制備方法，步驟a）的硅醚保護基溶液滴入步驟b)的2-脫氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液的滴加過程中保持步驟b）溶液溫度在沸點至沸點以下5℃。

本發明中采用磷鎢酸或磷鉬酸替代毒性大的三氟甲磺酸三甲基硅脂或對甲苯磺酸，避免了三氟甲磺酸的生成，環境更加友好；而且固體酸（磷鎢酸或磷鉬酸）替代液態三氟甲磺酸三甲基硅脂避免了在操作過程中由于液態酸遇空氣中水分而發生分解產生煙霧的情形，在加料過程中更加方便。

采用低毒的異戊醇或正戊醇，使工藝更加綠色安全，胞嘧啶與糖基化合物對接屬于SN2反應，試驗證明在高溫條件下滴加胞嘧啶保護基溶液到糖基化合物溶液中有利于中間體（I）構型的選擇。

本發明制備工藝具有如下優點：

1.???采用固體酸磷鎢酸或磷鉬酸替代三氟甲磺酸三甲基硅脂或對甲苯磺酸使操作更加方便，工藝更加安全綠色；并且避免了磺酸酯類或鹽類副產物生成。

2.???采用低毒溶劑異戊醇或正戊醇，使工藝更加符合綠色化學理念。

3.???采用高溫條件下滴加胞嘧啶保護基溶液到糖基化合物溶液中保證了中間體（I）式構型的選擇。