[發明專利]一種孟魯司特鈉的制備方法

無效

• 申請號: 201410394089.4
• 申請日: 2014-08-12
• 公開（公告）號: CN104119270A
• 公開（公告）日: 2014-10-29
• 發明（設計）人: 張永文;彭士軍
• 申請（專利權）人: 牡丹江恒遠藥業有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18
• 代理公司: 牡丹江市丹江專利商標事務所(特殊普通合伙) 23205
• 代理人: 張雨紅

技術領域

?本發明涉及一種孟魯司特鈉的制備方法，以對其更進一步純化。

背景技術

孟魯司特鈉（Montelukast?sodium）是美國默克公司歷時多年研發的新一代選擇性白三烯受體拮抗劑，是目前世界上治療哮喘以及過敏性鼻炎的最佳藥物，自上市至今保持每年10%以上的銷售增幅。

孟魯司特鈉（Montelukast?sodium）化學名是（+）-1-［［［（1R）-1-［3-［（1E）-2-（7-氯-2-喹啉基）-乙烯基］苯基］-3-［2-（1-羥基-1-甲基乙基）苯基］丙基］硫］甲基］環丙烷乙酸鈉，其結構式如下：

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美國默克公司在公開號為1139429的專利中公開了孟魯司特鈉的完整產業化合成方法，但其工藝在控制孟魯司特鈉的幾個雜質方面存在缺陷，其中亞砜雜質（美國藥典雜質a）、雙硫雜質（美國藥典雜質c和d）、苯乙烯雜質（美國藥典雜質f）都不能很好的去除，而隨著近年來孟魯司特鈉的國際市場逐漸擴大，產品質量的提升已經成了必須要解決的問題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是：提供一種高質、高效、低成本、易產業化的孟魯司特鈉制備方法。

本發明的技術解決方案是：一種下式I的孟魯司特鈉的制備方法，包括：

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A、2-[1-(巰基甲基)環丙基]乙酸的雙鈉鹽制備：將式Ⅱ的化合物中的羧基和巰基變成活性的雙鈉鹽，得到式Ⅲ的化合物；

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?????Ⅱ???????????????????????????????????????Ⅲ

B、孟魯司特游離酸制備：式Ⅳ的化合物2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-?乙烯基-苯基)-3-羥基丙基)?苯基)-2-丙醇的甲磺酸酯與式Ⅲ的化合物反應得到低純度的孟魯司特鈉鹽，與弱酸反應得到孟魯司特游離酸；

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????????????????????????????????????Ⅳ

C、孟魯司特二正丙胺鹽制備：將孟魯司特游離酸與二正丙胺反應，經濃縮、結晶、離心、干燥得到孟魯司特二正丙胺鹽；

D、孟魯司特二環己胺鹽制備：將孟魯司特二正丙胺鹽酸化，洗滌后與二環己胺反應，經結晶、離心、干燥得到孟魯司特二環己胺鹽；

E、孟魯司特鈉鹽制備：將孟魯司特二環己胺鹽酸化，洗滌，與堿成鈉鹽，經濃縮、結晶、干燥得到孟魯司特鈉鹽。

本發明的技術效果是：工藝條件簡單、易行，去除了默克專利中的諸如“交叉極化顯微技術”等較難操控；除雜效果好，得到的孟魯司特鈉產品質量遠超原研藥品質量，可以制得亞砜雜質小于0.1%，其余雜質小于0.05%，甚至個別雜質檢測不出，孟魯司特鈉純度大于99.8%。；危險系數小，去除了如正丁基鋰等易燃易爆物料的使用；污染小，減少了水的用量，用低毒溶劑代替了毒性較強的乙腈、四氫呋喃等溶劑。

附圖說明

圖1為孟魯司特二正丙胺鹽有關物質檢測圖譜；

圖2為孟魯司特二環己胺鹽有關物質檢測圖譜；

圖3為孟魯司特二環己胺鹽有關物質檢測圖譜；

圖4為孟魯司特鈉鹽有關物質檢測圖譜；

圖5為孟魯司特鈉鹽有關物質檢測圖譜。

具體實施方式

下面通過實施例進一步說明本發明。應該理解的是，本發明實施例的制備方法僅僅是用于說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本發明制備方法的改進都屬于本發明要求保護的范圍。

一種下式I的孟魯司特鈉的制備方法，包括：

????????????????????Ⅰ

A、2-[1-(巰基甲基)環丙基]乙酸的雙鈉鹽制備：將式Ⅱ的化合物中的羧基和巰基變成活性的雙鈉鹽，得到式Ⅲ的化合物。

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?????Ⅱ???????????????????????????????????????Ⅲ

所述步驟A是將式Ⅱ的化合物溶解于四氫呋喃或甲苯或C3-C5溶劑中，降溫至-40～0℃，加入堿性鈉，-40～0℃反應0.5～10小時，得到式Ⅱ的化合物的雙鈉鹽。

所述堿性鈉為氫氧化鈉乙醇溶液或者甲醇鈉溶液。