[發明專利]一種孟魯司特鈉的制備方法

無效

• 申請號: 201410394089.4
• 申請日: 2014-08-12
• 公開（公告）號: CN104119270A
• 公開（公告）日: 2014-10-29
• 發明（設計）人: 張永文;彭士軍
• 申請（專利權）人: 牡丹江恒遠藥業有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18
• 代理公司: 牡丹江市丹江專利商標事務所(特殊普通合伙) 23205
• 代理人: 張雨紅

1.一種下式I的孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于，所述方法包括：

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A、2-[1-(巰基甲基)環丙基]乙酸的雙鈉鹽制備：將式Ⅱ的化合物中的羧基和巰基變成活性的雙鈉鹽，得到式Ⅲ的化合物；

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?????Ⅱ???????????????????????????????????????Ⅲ

B、孟魯司特游離酸制備：式Ⅳ的化合物2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-?乙烯基-苯基)-3-羥基丙基)?苯基)-2-丙醇的甲磺酸酯與式Ⅲ的化合物反應得到低純度的孟魯司特鈉鹽，與弱酸反應得到孟魯司特游離酸；

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????????????????????????????????????Ⅳ

C、孟魯司特二正丙胺鹽制備：將孟魯司特游離酸與二正丙胺反應，經濃縮、結晶、離心、干燥得到孟魯司特二正丙胺鹽；

D、孟魯司特二環己胺鹽制備：將孟魯司特二正丙胺鹽酸化，洗滌后與二環己胺反應，經結晶、離心、干燥得到孟魯司特二環己胺鹽；

E、孟魯司特鈉鹽制備：將孟魯司特二環己胺鹽酸化，洗滌，與堿成鈉鹽，經濃縮、結晶、干燥得到孟魯司特鈉鹽。

2.如權利要求1所述的孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟A是將式Ⅱ的化合物溶解于四氫呋喃或甲苯或C3-C5溶劑中，降溫至-40～0℃，加入堿性鈉，-40～0℃反應0.5～10小時，得到式Ⅱ的化合物的雙鈉鹽。

3.如權利要求2所述的孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于，所述堿性鈉為氫氧化鈉乙醇溶液或者甲醇鈉溶液。

4.如權利要求1所述的孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟B是將式Ⅳ的化合物加到式Ⅲ的化合物的溶液中，-40～0℃反應1～20小時，再用酒石酸處理后得到孟魯司特游離酸，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取后氮氣保護備用。

5.如權利要求1所述的孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟C是將孟魯司特游離酸的乙酸乙酯或二氯甲烷溶液中加入二正丙胺，0～40℃反應10分鐘至6小時，加入孟魯司特二正丙胺鹽晶種，析晶、離心、干燥得到高純度的孟魯司特二正丙胺鹽。

6.如權利要求5所述的孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于，所述孟魯司特游離酸與二正丙胺的摩爾比為1:2.0～2.5。

7.如權利要求1所述的孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟D是將孟魯司特二正丙胺鹽用甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷溶解后，酸化、分液得到孟魯司特游離酸，加入二環己胺，0～40℃反應10分鐘至6小時，加入孟魯司特二環己胺鹽晶種，析晶、離心、干燥得到高純度的孟魯司特二環己胺鹽。

8.如權利要求1所述的孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟E是將孟魯司特二環己胺鹽用甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷溶解，酸化、水洗、分液后加入堿性鈉成鈉鹽，濃縮后加入到石油醚、正己烷或正庚烷中結晶、離心、干燥得到高純度的孟魯司特鈉鹽。