[發(fā)明專利]模擬移動床色譜拆分撲爾敏對映體的方法

無效

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• 申請日: 2014-08-12
• 公開（公告）號: CN104557682A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉玉明;王亞輝;嚴(yán)忠;居延娟;李枝玲;張大兵
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇漢邦科技有限公司
• 主分類號: C07D213/38
• 分類號: C07D213/38
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種手性藥物的拆分技術(shù)，特別是撲爾敏的模擬移動床色譜分離方法。?

背景技術(shù)

撲爾敏（又名馬來酸氯苯那敏，或氯屈末通，或馬來酸氯苯吡啶）作為一種優(yōu)良的抗組胺藥物，已被廣泛應(yīng)用于日常抗過敏、抗感冒治療中，特別適用于各種過敏性疾病，包括過敏性蕁麻疹、面部皮炎、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、蟲咬性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、過敏性哮喘和藥物過敏等。撲爾敏是手性藥物，其中R-撲爾敏的藥理活性較外消旋體強(qiáng)，約為后者的2倍，副作用更是輕微少見，所以進(jìn)行撲爾敏手性異構(gòu)體分離研究，得出更高純度的R-撲爾敏，對于控制撲爾敏藥品質(zhì)量，降低其潛在的毒副作用，具有重要的意義。近年來，撲爾敏對映體的研究主要集中在構(gòu)建手性環(huán)境的方法、純度分析方面，即使采用傳統(tǒng)色譜方法分離得到R-撲爾敏單體，純度也較低，無法達(dá)到理想的分離效果。因此，尋找一種新型的分離方法，簡易快速拆分撲爾敏對映體，同時得到高純度的R-撲爾敏單體，是目前迫切需要解決的問題。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種撲爾敏對映體模擬移動床拆分的方法，為實現(xiàn)上述發(fā)明目的采用的技術(shù)方案如下：采用直鏈淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅膠為固定相，正己烷和異丙醇混合溶液為流動相，應(yīng)用模擬移動床系統(tǒng)從撲爾敏外消旋物中拆分出高純度的R-撲爾敏和S-撲爾敏，包括以下步驟：?

（1）將撲爾敏外消旋體溶于流動相中，濃度為：0~15g/L；

（2）用模擬移動床拆分撲爾敏外消旋體；

（3）濃縮、重結(jié)晶得到高兩種純度的撲爾敏單體。

本發(fā)明具有以下技術(shù)效果：采用模擬移動床系統(tǒng)，從撲爾敏的外消旋體中拆分出具有光學(xué)純度的撲爾敏對映體，工藝簡單，生產(chǎn)連續(xù)自動化，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，溶劑采用正己烷和異丙醇的混合溶液，可回收利用，無污染，實現(xiàn)清潔生產(chǎn)。?

具體實施方式

1、設(shè)備及條件選擇?

采用模擬移動床色譜系統(tǒng)，該系統(tǒng)由洗脫泵、進(jìn)樣泵、萃取泵、色譜柱、電磁閥、單向閥、控溫器和PLC系統(tǒng)控制器及計算機(jī)組成。樣品溶液和洗脫液分別從樣品液入口和洗脫液入口注入系統(tǒng)，撲爾敏的兩個對映體單體分別從提余液和提取液兩個出口中流出，每隔一定的時間，樣品液和洗脫液入口、提取液和提余液出口沿流動相流動的方向切換至下一支色譜柱。

2、色譜柱填料及流動相(溶劑)選擇?

以直鏈淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅膠為手性固定相，填料粒度為10~40um，微粒越小，粒徑分布越窄，越有利于分離；但粒徑越小系統(tǒng)壓力越大，最適宜的粒徑范圍是10~40um，流動相(溶劑)為正己烷和異丙醇的混合溶液。

3、分離步驟?

a.樣品用流動相溶解后，通過進(jìn)樣泵進(jìn)入系統(tǒng)，系統(tǒng)分為4個區(qū)，色譜柱數(shù)目越多分離純度越高，但系統(tǒng)的復(fù)雜度及系統(tǒng)壓力越高，最適合的是4~12支，通過模擬移動床色譜系統(tǒng)的控制器，定期控制電磁閥的開閉，使洗脫口、進(jìn)樣口、提取液和提余液出口沿流動相方向定時切換，使撲爾敏的兩個對映體單體從提取液和提余液出口流出系統(tǒng)；

b.得到的產(chǎn)品溶液，經(jīng)過濃縮、重結(jié)晶得到純度在99.0%以上的合格產(chǎn)品；

c.成品分析

流動相：正己烷:異丙醇=90:10

流速：0.5mL/min

泵：10ml分析泵

色譜柱：Chiralpak?AD-H(4.6*250mm)

檢測器：紫外檢測器

柱溫：30℃

檢測波長：254nm。

下面結(jié)合實例進(jìn)一步說明本發(fā)明：?

分離實例一

1、樣品的配制：樣品用流動相為正己烷和異丙醇的混合溶液（體積比8:1）溶解，制成濃度1g/L，經(jīng)0.45um有機(jī)濾膜過濾后備用；

2、模擬移動床參數(shù)的確定：進(jìn)樣流速6.5mL/min，洗脫流速65mL/min，提取液流速21.6mL/min，提余液流速15.9mL/min，切換時間6.2min，溫度控制在30℃；

3、產(chǎn)品收集：待模擬移動床系統(tǒng)運行穩(wěn)定后，分別從提取液和提余液出口收集產(chǎn)品，減壓濃縮、重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品；

4、成品檢驗：得到的產(chǎn)品用流動相溶解后，檢測收集到的R-撲爾敏和S-撲爾敏的純度，分別為99.9%和99.5%；

每公斤固定相每天可生產(chǎn)R-撲爾敏和S-撲爾敏各0.32kg，流動相消耗為35L/kg，回收率為99.2%。

分離實例二?