[發(fā)明專利]穩(wěn)定的硝普鈉晶體化合物、其藥物組合物及制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410393755.2
• 申請日: 2014-08-12
• 公開（公告）號: CN104129803A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張昊
• 申請（專利權(quán)）人: 天津市嵩銳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C01C3/12
• 分類號: C01C3/12;A61K33/26;A61K47/12;A61P9/12;A61P9/04
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說涉及一種穩(wěn)定的硝普鈉晶體化合物，其藥物組合物及制備方法。

背景技術(shù)

硝普鈉

化學(xué)名稱：亞硝基鐵氰化鈉一水合物；

分子式：Na₂Fe(CN)₅NO2H₂O；

分子量：279.93；

結(jié)構(gòu)式：

性狀：紅棕色的結(jié)晶或粉末；無臭或幾乎無臭。在水中易溶，在乙醇中微溶。

硝普鈉一般以二水合物的形式出售，它是鮮紅色無臭無味的固體或結(jié)晶，易溶于水，微溶于醇，其中含有[Fe(CN)₅NO]^2-陰離子，即一個鐵原子與五個氰基和一個直線型的亞硝基相配位形成的八面體型配離子。它屬于[Fe(CN)₅L]^2-類型，是亞鐵氰化物([Fe(CN)₆]^4-)或鐵氰化物([Fe(CN)₆]^3-)的取代產(chǎn)物，化學(xué)性質(zhì)相當(dāng)豐富。固體對光敏感，易分解產(chǎn)生氰化物。水溶液不穩(wěn)定，容易分解從褐色變?yōu)樗{(lán)色。加堿金屬氫氧化物(如氫氧化鉀)時沉淀出氫氧化鐵，生成黃血鹽和硝酸鈉。硝普鹽與堿反應(yīng)生成[Fe(CN)₅NO₂]^4-離子，與氨反應(yīng)生成[Fe(CN)₅(NH₃)]^4-，后者中的鐵為+Ⅰ氧化態(tài)。

亞硝基配體為其中的活性部分。硝普鈉一般通過靜脈滴注形式給藥，在進(jìn)入血液以后，它便釋放出信使分子一氧化氮，一氧化氮能夠松弛小動脈與靜脈血管平滑肌，降低血壓，降低左右心室的前負(fù)荷，從而減少左心室的容量及壓力。

硝普鈉在體內(nèi)也會迅速代謝為有毒的氰化物，而氰化物又可在肝中與供硫化合物(如硫代硫酸鹽)被硫氰酸生成酶代謝為硫氰酸鹽，或與正鐵血紅蛋白反應(yīng)生成氰化正鐵血紅蛋白。硫氰酸鹽可被腎臟代謝，排泄半衰期為數(shù)天。如果硫代硫酸鹽含量低，病人肝腎功能不全，或用藥超過72小時，氰化物或硫氰酸鹽可能發(fā)生積累，使病人出現(xiàn)氰化物和硫氰酸鹽中毒的跡象，因此靜滴時應(yīng)當(dāng)及時監(jiān)控血漿中的硫氰化物濃度。

硝普鈉的不良反應(yīng)有：頭痛、腹痛、精神不安、惡心、嘔吐、肌肉痙攣、出汗、皮疹、眩暈、發(fā)熱等。還可導(dǎo)致氰化物中毒和硫氰酸鹽中毒——高鐵血紅蛋白血癥、代謝性酸中毒、甲狀腺功能衰退和靜脈炎。

中國專利CN200910244410.X公開了含有硝普鈉和中藥提取物的協(xié)同藥用組合物，以及該組合物在制備治療高血壓的藥物中的應(yīng)用。

中國專利CN201110406273.2公開了硝普鈉(亞硝基鐵氰化鈉)的一種合成工藝，以亞硝基鐵氰化鉀、五水硫酸銅為反應(yīng)原料在適宜的條件下反應(yīng)生成亞硝基鐵氰化銅，亞硝基鐵氰化銅再與碳酸氫反應(yīng)生成硝普鈉(亞硝基鐵氰化鈉)。反應(yīng)完全后經(jīng)濃縮析晶、離心、真空干燥即得本品。本發(fā)明工藝簡單，操作簡便，所得產(chǎn)品純度高，收率高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明人對硝普鈉的結(jié)晶形態(tài)做了進(jìn)一步的研究，通過反復(fù)試驗得到了一種穩(wěn)定性、復(fù)溶性良好的硝普鈉晶體化合物，該晶體通過熱重分析實驗證實具有1個結(jié)晶水，并且與現(xiàn)有硝普鈉不同的特征峰參數(shù)。

發(fā)明人還通過大量試驗找到了硝普鈉結(jié)晶化合物的藥物組合物處方組成及制備方法，通過采用本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的硝普鈉結(jié)晶化合物與特定的制劑工藝，徹底解決制劑見光易分解的制劑穩(wěn)定性問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提供一種穩(wěn)定的硝普鈉晶體化合物。

本發(fā)明的第二目的在于提供一種穩(wěn)定的硝普鈉晶體化合物的制備方法。

本發(fā)明的第三目的在于提供一種穩(wěn)定的硝普鈉晶體化合物的藥物組合物。

本發(fā)明的第四目的在于提供一種穩(wěn)定的硝普鈉晶體化合物的藥物組合物的制備方法。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的第一發(fā)明目的，采用的技術(shù)方案為：

本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的硝普鈉晶體化合物，所述的硝普鈉晶體化合物具有1個結(jié)晶水，所述的硝普鈉晶體化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射在2θ為18.6°、19.9°、20.4°、22.2°、23.4°、25.6°、26.9°、28.4°、30.4°、33.1°顯示有特征峰，其結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示；其XRD圖如圖所示：