[發明專利]一種羥甲煙胺凍干粉針制劑的制備方法

有效

• 申請號: 201410393490.6
• 申請日: 2014-08-12
• 公開（公告）號: CN104188922B
• 公開（公告）日: 2017-01-11
• 發明（設計）人: 鄭效東
• 申請（專利權）人: 上海東富龍科技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/455;A61P1/16;A61P1/00;A61P1/04
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司31001
• 代理人: 翁若瑩

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體是一種羥甲煙胺凍干粉針制劑的制備方法。

背景技術

羥甲煙胺(Nicotinhydroxylmethylamide)，化學學名為吡啶-3-羥甲基煙酰胺，是一種利膽保肝藥物，具有抗菌消炎作用，同時因其代謝產物能舒張血管、降低血脂而具有前體藥物的作用。臨床上廣泛用于治療膽囊炎、膽管炎、膽道結石合并感染、肝源性黃疸、流行性肝炎恢復期，以及胃十二指腸炎、結腸炎、急性腸炎、胃潰瘍等的治療。

隨著本品藥理與毒性研究的深入，其藥用功能逐步探明。本品為利膽保肝藥，能促進膽汁的分泌，加強膽囊收縮，解除膽道口括約肌痙攣，同時對膽總管結石也有一定的排石作用。本品有保肝和防止肝臟脂肪變性和損害、及保護煙酸對肝實質的作用，其對肝臟堿性磷酸酯酶和ATP酶無影響，對酸性磷酸酯酶略有曾活的作用。本品能促進一些脂溶性化合物的吸收，用于自身免疫性疾病治療的環孢菌素A價格昂貴、口服吸收差、生物利用度和藥物動力學參數個體差異較大，同服環孢菌素A與本藥后，因膽汁可促進環孢菌素A，故本品可促進環孢菌素A的吸收。本品是膽道系統的一種特效消炎殺菌劑，可有效地抗雙球菌、化膿性球菌、腸球菌以及大腸桿菌的感染。本藥與其他利膽藥物相比較，具有利膽作用強、毒性低，解痙、鎮痛作用較強的特點。

目前國內臨床上常用的是羥甲煙胺片劑、羥甲煙胺膠囊、以及羥甲煙胺針劑，羥甲煙胺凍干粉針市面上并不常見。與羥甲煙胺片劑、膠囊相比，羥甲煙胺針劑、凍干粉針生物利用度更高，而針劑不易長期保存，故羥甲煙胺凍干粉針的生產能更適應市場的需求。

冷凍干燥目前廣泛用于生物制品的保存。但是存在升華干燥速率低、整個凍干過程時間長、能耗大等不足，因此優化和改進凍干過程是當前面臨的重要問題。干燥過程中應盡量提高樣品溫度，因為樣品溫度每升高1℃，升華干燥時間將縮短13％。

專利號為CN?101612129?B的注射用羥甲煙胺凍干粉針制劑及其制備方法，雖然提出了-35℃～-40℃的低溫快速冷凍，干燥30～36小時的冷凍干燥的加工方法，水分控制在2.28％～3％，雖然該方法能制得羥甲煙胺凍干粉針，但是該方法的凍干時間長、能耗較高。

當前，冷凍干燥凍結參數的確定多參考共晶點溫度或玻璃化轉變溫度。玻璃化轉變溫度是液體物料連續地固化成玻璃體的溫度，其是在封閉環境下測得的，并不能真實的反應非晶態凍干產品的特性；而共晶點是結晶態物料中水分和藥液完全凍結成晶體的溫度，現有測量共晶點溫度的科學方法，如差示掃描量熱儀法、電阻法，對共晶點測量會有一定局限性。為了解決以上問題，本發明采用凍干顯微鏡檢測物料的過冷度及崩解溫度，以此來確定凍干工藝參數。

發明內容

本發明的目的是提供一種凍干時間較短、能耗較低的羥甲煙胺凍干粉針制劑的制備方法。

為了達到上述目的，本發明提供了一種羥甲煙胺凍干粉針制劑的制備方法，包括制備羥甲煙胺溶液，檢測合格后分裝于西林瓶中，將西林瓶放到凍干機中進行冷凍干燥，其特征在于，所述的冷凍干燥包括：

步驟1：過冷凍階段：設置擱板溫度為-2℃～-10℃，保持30-60分鐘；

步驟2：預凍階段：設置擱板溫度為-20℃～-35℃，保持2～3小時；

步驟3：升華干燥階段：設置擱板擱板溫度為0～5℃，凍干箱內壓力20～102Pa，保持9-14小時；

步驟4：解析干燥階段：升高擱板溫度至25～30℃，凍干箱內壓力為20～102Pa，保持2-3小時，抽真空，真空壓塞，即得羥甲煙胺凍干粉針制劑。

優選地，所述的羥甲煙胺溶液的濃度為40mg/mL-50mg/mL。

優選地，所述的羥甲煙胺溶液的制備方法包括：稱取羥甲煙胺置于無菌容器中，加入注射用水，攪拌溶解，藥液加入活性炭，攪拌，過濾脫炭，得到羥甲煙胺溶液。

本發明首先通過凍干顯微鏡，采用速凍的方法，確定高純度的羥甲煙胺的過冷度為15.7℃～23.8℃。過冷度(ΔT)是指物料中的水由液態向固相轉變的溫度T_c與水的冰點T_f的差值，即ΔT＝T_f-T_c。過冷度并不是一個固定值，水處于過冷態時，冰晶核形成的過程，會隨檢測環境、物料的純度、器皿的潔凈度以及物料的裝樣量不同而不同，因此過冷度會呈一定區間。在凍干顯微鏡中以液氮作為冷源，傳熱傳質較好，在生產中使用的凍干機一般以風冷或水冷作為冷源，其傳熱傳質沒有凍干顯微鏡中那么快，所以在生產用凍干機中過冷度并沒有這么大，在本發明中凍干實驗的過冷度為8.3℃～11.3℃。