[發(fā)明專利]替卡格雷無定形的制備有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201410392758.4 | 申請日： | 2014-08-12 |
| 公開（公告）號： | CN104193747A | 公開（公告）日： | 2014-12-10 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 許彩霞;林玉治 | 申請（專利權(quán)）人： | 許彩霞 |
| 主分類號： | C07D487/04 | 分類號： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 無 | 代理人： | 無 |
| 地址： | 362200 福建省泉州市晉江市青陽街*** | 國省代碼： | 福建;35 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 替卡格雷 無定形 制備 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及固體化學領(lǐng)域，具體涉及替卡格雷無定形及其制備方法。
背景技術(shù)
替卡格雷是一種新型的，具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平 滑肌細胞上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服 使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。其化學名為 (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑 [4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇，其化學結(jié)構(gòu)如式(I)所示:
PCT申請WO?200192262公開了替卡格雷無定形為晶型α，晶型α在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度前結(jié)晶 成晶型I，II，III，IV中的其中一種，說明PCT申請WO?200192262中公開的無定形不穩(wěn)定， 容易轉(zhuǎn)化成晶型。
PCT申請WO?2014/083139公開了在20-25℃下替卡格雷溶解于甲醇中，形成溶液，所形 成的溶液在真空度5mm?Hg下減壓旋蒸，控制溫度45-50℃，獲得替卡格雷無定形。高真空度 下旋蒸過程中容易爆沸，且獲得的替卡格雷無定形熱穩(wěn)定性差。
PCT申請WO?2014/083139對比實施1替卡格雷在40-45℃溶于二氯甲烷中，45-50℃下真 空旋蒸，所得粉末45-50℃下真空干燥，干燥后的替卡格雷白色粉末為結(jié)晶物。對比實施例2 替卡格雷在65-70℃溶于二氯甲烷中，50-55℃下真空旋蒸，所得粉末50-55℃下真空干燥， 干燥后的替卡格雷白色粉末為結(jié)晶物；對比實施例3替卡格雷在65-70℃溶于乙酸乙酯中， 50-55℃下真空旋蒸，所得粉末50-55℃下真空干燥，干燥后的替卡格雷白色粉末為結(jié)晶物。
目前尚未有文獻報道直接從溶劑中析出替卡格雷無定形。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明上下文中，“約”或“大約”是指數(shù)值在+/-10％以內(nèi)或+/-5％以內(nèi)。
本發(fā)明上下文中，“室溫”是指溫度20攝氏度至35攝氏度之間。
本發(fā)明的目的是提供一種從溶劑中析出替卡格雷無定形的方法。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
一種替卡格雷無定形的制備方法，包括以下步驟：室溫下，把替卡格雷粗品加入1,4-二 氧六環(huán)中，加熱至約50℃至70℃，攪拌溶解形成溶液，將上述溶液在45-50℃下減壓旋蒸除去 約30％至約40％的1,4-二氧六環(huán)，然后將剩余的溶液一次性倒入約-10攝氏度攪拌中的正己烷 中，收集晶體。
所制備得到的替卡格雷無定形粉末其X-射線衍射圖如圖1所示。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述替卡格雷粗品與1,4-二氧六環(huán)的質(zhì)量∶體積比為1g/5 ml～1g/15ml，優(yōu)選為1g/10ml。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述替卡格雷粗品與正己烷的質(zhì)量∶體積比為1g/10ml～ 1g/40ml，優(yōu)選1g/20ml～1g/30ml。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述攪拌是指攪拌速度300rmp以上，優(yōu)選500rmp。
在本發(fā)明的一個實施方案中，優(yōu)選的在環(huán)己烷中預先加入少量新鮮制備的替卡格雷無定 形，所述替卡格雷無定形的制備方法包括：在20-25℃下，替卡格雷溶解于甲醇中，形成溶液， 所形成的溶液在真空度5mm?Hg下減壓旋蒸，控制溫度45-50℃，獲得替卡格雷無定形。
在本發(fā)明的一個實施方案中，替卡格雷無定形的制備方法，其方法包括：在反應容器1中，將 500mg替卡格雷粗品加入20mL的1,4-二氧六環(huán)中，65℃加熱溶解。將上述溶液在約50℃ 下減壓旋蒸除去約35％的1,4-二氧六環(huán)；在反應容器2中，將正己烷(40ml)冷卻至約-10攝 氏度，加入約5mg由實施例3新鮮制備的替卡格雷無定形，攪拌速度調(diào)至約400rmp/min；然后 將反應容器1剩余的溶液一次性倒入反應容器2中，析出大量固體，約5分鐘后即過濾。
發(fā)明有益效果：
本發(fā)明首次能夠直接從溶劑中析出替卡格雷無定形，工藝穩(wěn)定可控，且制備得到的替卡 格雷無定形穩(wěn)定性好，在40℃，相對濕度RH90％±5％條件下放置30天未轉(zhuǎn)變成其它固體形 態(tài)。
附圖說明
圖1示由實施例2所制備的替卡格雷無定形的粉末X-射線衍射圖。
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