[發明專利]匹莫范色林及其類似化合物中間體，其制備方法和制備匹莫范色林及其類似化合物的方法

有效

• 申請號: 201410392056.6
• 申請日: 2014-08-11
• 公開（公告）號: CN105418460B
• 公開（公告）日: 2017-04-12
• 發明（設計）人: 王鵬;李丕旭;劉遠華;杜強強
• 申請（專利權）人: 蘇州鵬旭醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/16;C07C271/48;C07D211/58
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司32103
• 代理人: 孫仿衛,汪青

技術領域

本發明涉及匹莫范色林及其類似化合物的合成。

背景技術

神經退行性病癥(ND)是一類具有共同病理生理學特征、并在一段時間內出現選擇性神經群的進行性退行性改變的人類相關性疾病。這些神經退行性疾病包括但不限于阿耳茨海默氏病及相關的癡呆癥、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、LewyBody病和相關的運動障礙、以及脊髓小腦性共濟失調(Friedrich'sAtaxia)和相關的脊髓小腦共濟失調。

阿卡蒂亞藥品公司經過研究發現N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲(Pimavanserin，匹莫范色林)和相關的化合物能夠用于控制所有這些疾病狀態中出現的行為和神經精神表現。匹莫范色林是一種血清5-羥色胺2A型受體(5-HT2A)選擇性反向激動劑，因其高選擇性而較目前其他抗精神病藥副作用少，既往研究表明其對帕金森氏病精神癥狀安全有效。最近一組采用匹莫范色林治療帕金森精神病的三期臨床試驗表明，該藥能顯著改善帕金森氏病患者的精神癥狀，且耐受性好，無嚴重不良反應，不會加重行動障礙。

目前為止，關于匹莫范色林合成的國內專利還未見報道。國外相關專利報道也較少。諸如專利US2008/0280886A1、US7601740B2、US7790899B2及其相關專利報道了匹莫范色林的合成，其中US2008/0280886A1和US7601740B2報道了以下的合成路線：

US7790899B2報道了以下的合成路線:

上述二種路線都是以1-異丁氧基-4-異氰酸基甲基苯(化合物4)為關鍵中間體合成最終產物。US2008/0280886A1報道的方法用到了DPPA這種比較昂貴的試劑，反應過程中將經過疊氮化物中間體，生成疊氮副產物，存在爆炸，劇毒等安全隱患，而US7790899B2用到了劇毒的光氣，大規模生產具有一定的安全隱患。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種新的匹莫范色林及其類似化合物中間體，為匹莫范色林及其類似化合物的制備提供一條更經濟、高效、安全和環保的合成工藝。

本發明同時還提供匹莫范色林中間體的制備方法和利用匹莫范色林中間體制備匹莫范色林及其類似化合物的方法。

為解決以上技術問題，本發明采取的一種技術方案如下：

一種匹莫范色林及其類似化合物中間體，其具有通式I所示的結構：

式I中：

R₁烷基；

R為苯基，其未被取代或被選自鹵素，硝基，氰基中的一種或多種所取代；或者R為碳數2～6的多鹵代烷烴，所述多鹵代烷烴中鹵素為選自氟、氯或溴中的一種或多種。

優選地，R₁為碳數1～6的脂肪烴基。更優選地，R₁為甲基、乙基、丙基、正丁基、異丁基、異丙基、正戊基、正己基或叔丁基，其中以異丁基為最優選。

優選地，所述多鹵代烷烴中至少含有三個鹵素原子。多個鹵素原子可以相同或不同。

進一步優選地，R為選自苯基、硝基苯、三氯乙基、三氟乙基，三溴乙基中的一種。

根據本發明的一個具體優選方面，所述中間體為化合物14-a，化合物14-b或化合物14-c：

本發明采取的又一技術方案是：一種上述的匹莫范色林及其類似化合物中間體的制備方法，其包括使式II化合物與式III化合物在溶劑中，縛酸劑存在下發生取代反應的步驟，反應方程式如下：

式II、式III中的R₁和R的定義分別與式I中R₁和R的定義相同，式III中X為F、Cl、Br或I。

優選地，式II中R₁為異丁基，式III中X為氯或溴。

進一步地，所述反應采用乙腈作為溶劑，具體實施如下：向反應容器中加入式III化合物的乙腈溶液，氮氣置換后，冷卻至5℃以下，將式II化合物和縛酸劑的乙腈溶液緩慢滴加到反應體系中，控制內溫不超過5℃，滴加完畢，體系緩慢升溫至室溫，繼續反應1.5h以上，停止反應。

進一步地，停止反應后，加入水和乙酸乙酯，分層，取有機相，洗滌，干燥，過濾，濾液分離純化得到式I化合物即所述匹莫范色林及其類似化合物中間體。