[發(fā)明專利]一種丙戊酸鈉注射液

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410390030.8
• 申請(qǐng)日: 2014-08-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105326784B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-06-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何勤;陳健濤;林科名;李文婕;陳剛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川科瑞德制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/19;A61K47/18
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;杜朗宇

本發(fā)明提供了一種丙戊酸鈉注射液，它含有丙戊酸鈉、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑和注射液用水，所述穩(wěn)定劑為乙二胺四乙酸二鈉鈣。本發(fā)明采用乙二胺四乙酸二鈉鈣(EDTA?2NaCa)作為穩(wěn)定劑，使得丙戊酸鈉注射液在制備和貯存過(guò)程中的穩(wěn)定性要明顯優(yōu)于使用其他穩(wěn)定劑的丙戊酸鈉注射液，具體表現(xiàn)為產(chǎn)品在制備和貯存過(guò)程中pH值變化范圍更小，有關(guān)物質(zhì)含量增加更少以及活性成分含量降低更少，這說(shuō)明采用EDTA?2NaCa作為穩(wěn)定劑能夠進(jìn)一步提高丙戊酸鈉注射液的安全性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種丙戊酸鈉注射液及其制備方法。

背景技術(shù)

丙戊酸鈉化學(xué)名為2-丙基戊酸鈉，分子式：C₈H₁₅NaO₂，分子量為166.2，為白色無(wú)臭易溶于水的結(jié)晶性粉末，具有極強(qiáng)的吸濕性，適用于多種類型的癲癇發(fā)作，如小發(fā)作、局灶性發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、混合性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)以及癲癇造成的性格行為障礙的預(yù)防和治療。

丙戊酸鈉的作用機(jī)制與抑制電壓敏感性鈉離子通道有關(guān)。它通過(guò)抑制γ-氨基丁酸代謝，增加腦內(nèi)的γ-氨基丁酸聚積，達(dá)到抑制病灶神經(jīng)元過(guò)度放電以及異常放電擴(kuò)散的效果。

目前，上市的丙戊酸鈉主要為口服固體制劑和注射劑。例如有普通片、緩釋片、緩釋顆粒、口服溶液、糖漿劑和注射劑，但對(duì)于手術(shù)期癲癇的預(yù)防、癲癇持續(xù)狀態(tài)或癲癇急性發(fā)作的緊急治療，只能夠給予患者以注射的方式給藥，因此注射劑型發(fā)揮著不可替代的作用。

市場(chǎng)上丙戊酸鈉注射劑型的品種大多為凍干粉針，它雖然有利于保持丙戊酸鈉制劑在制備和貯存過(guò)程中的穩(wěn)定性，但其制備工藝要求非常嚴(yán)格、能耗高、周期長(zhǎng)、生產(chǎn)成本高，而注射液以其制備工藝簡(jiǎn)單、制造成本較低、臨用時(shí)無(wú)需再?gòu)?fù)溶配制的特點(diǎn)在臨床應(yīng)用中具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

對(duì)于注射劑而言，由于其未經(jīng)肝臟的首過(guò)效應(yīng)就直接進(jìn)入血液循環(huán)，因此對(duì)于其雜質(zhì)含量和內(nèi)毒素等物質(zhì)必須進(jìn)行嚴(yán)格地控制。而對(duì)于丙戊酸鈉而言，其穩(wěn)定性應(yīng)給予特別地關(guān)注。這是由于丙戊酸鈉在貯存和運(yùn)輸?shù)倪^(guò)程中極易吸潮，導(dǎo)致主藥降解，雜質(zhì)增多。而對(duì)于注射用品來(lái)說(shuō)，其雜質(zhì)含量是需要嚴(yán)格控制的，否則不僅會(huì)影響藥效，還會(huì)給病人帶來(lái)危險(xiǎn)，引發(fā)醫(yī)療事故。

目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)尚無(wú)丙戊酸鈉注射液供應(yīng)，也沒(méi)有關(guān)于丙戊酸鈉注射液的文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性良好的丙戊酸鈉注射液及其制備方法。

具體的，本發(fā)明提供了一種丙戊酸鈉注射液，它含有丙戊酸鈉、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑和注射液用水，所述穩(wěn)定劑為乙二胺四乙酸二鈉鈣。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加入EDTA-2NaCa的丙戊酸鈉注射液的穩(wěn)定性要明顯優(yōu)于市售使用其他穩(wěn)定劑的丙戊酸鈉注射液。

其中，乙二胺四乙酸二鈉鈣與丙戊酸鈉的質(zhì)量比為1:100～4000。

進(jìn)一步地，乙二胺四乙酸二鈉鈣與丙戊酸鈉的質(zhì)量比為1：287.5～3285.7，如1:287.5～2875。

更進(jìn)一步地，乙二胺四乙酸二鈉鈣與丙戊酸鈉的質(zhì)量比為1:1437.5～3285.7，如1:1916.7～2875。

乙二胺四乙酸二鈉鈣為一種強(qiáng)效金屬離子絡(luò)合劑，考慮到它可能對(duì)體液中微量金屬元素的影響，所以在發(fā)揮同樣穩(wěn)定作用的情況下，可以優(yōu)選含量較少的乙二胺四乙酸二鈉鈣作為本發(fā)明注射液的穩(wěn)定劑。

進(jìn)一步地，注射液中丙戊酸鈉濃度為10～600 mg/ml。

更進(jìn)一步地，注射液中丙戊酸鈉濃度為11.5～460mg/ml。

優(yōu)選地，注射液中丙戊酸鈉濃度為11.5～115mg/ml。雖然本發(fā)明中以丙戊酸鈉計(jì)算注射液有效成分濃度，然而，若將丙戊酸鈉濃度換算成丙戊酸濃度，亦可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。

進(jìn)一步地，注射液pH為4.0～9.0。