[發明專利]一種苯甲酸阿格列汀的合成方法

有效

• 申請號: 201410388399.5
• 申請日: 2014-08-08
• 公開（公告）號: CN104193726A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發明（設計）人: 鄭家通;楊漢躍;董超;陳學民;朱思梅
• 申請（專利權）人: 江蘇德源藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07C51/41;C07C63/08
• 代理公司: 連云港潤知專利代理事務所 32255
• 代理人: 劉喜蓮

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種治療?2?型糖尿病的藥物苯甲酸阿格列汀：2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈單苯甲酸鹽的合成方法。

背景技術

二肽基肽酶IV(DPP4)?是一種II?型膜蛋白，一種非經典的絲氨酸氨基二肽酶。其組成型表達在多種不同組織(?腸、肝、肺、腎和胎盤)?的上皮和內皮細胞上，并且也在體液中被發現。DPP4?還表達在循環T-?淋巴細胞上，且已顯示其與細胞表面抗原CD-26?同義。

????根據中國公開專利文獻CN?101309689的介紹，DPP4是造成?GLP-1(7-36)（胰高血糖素)?在體內代謝裂解的原因，且已證明在體外對許多其它肽(CHRH、NPY、GLP-2、VIP)?有蛋白水解活性。GLP-1(7-36)?在體內具有多種作用，包括刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促進飽脹感以及減緩胃排空。基于其生理學特征，?GLP-1(7-36)?的作用有益于預防和治療II?型糖尿病并且潛在地有益于預防和治療肥胖癥。例如，已發現對糖尿病患者外源給予GLP-1(7-36)(?連續輸注)?在該患者群體中是有效的。但是，GLP-1(7-36)?在體內會迅速降解，顯示出很短的體內半衰期(t_1/2?＝?1.5?分鐘)。而DPP4?是GLP-1(7-36)?在體內的主要降解酶。GLP-1(7-36)?通過DPP4高效地降解為GLP-1(9-36)，推測GLP-1(9-36)?充當GLP-1(7-36)?的生理拮抗劑。因此，認為體內抑制DPP4對于提高GLP-1(7-36)?的內源水平和減少其拮抗劑GLP-1(9-36)?的形成是有用的。進一步，認為DPP4?抑制劑是用于預防由DPP4?介導的病癥(condition)，特別是糖尿病，更特別是II型糖尿病、糖尿病血脂異常、葡萄糖耐量降低(IGT)?狀況、空腹血糖受損(IFG)?狀況、代謝性酸中毒、酮病、食欲調節和肥胖、延緩該病癥的進展和/?或治療該病癥的有用藥劑。

????2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈單苯甲酸鹽，CA登記號850649-62-6，通用藥名苯甲酸阿格列汀，是日本武田藥品工業株式會社研發的一種DPP4抑制劑，已被FDA批準用于II型糖尿病的治療，CFDA也于2013年批準了其進口制劑在國內銷售。

????目前苯甲酸阿格列汀的制備方法主要有4種：

方法一：根據武田基本化合物同族專利WO2005095381A1及WO2007035629A2，以2-氰基溴芐和3-甲基-6-氯尿嘧啶為起始原料，經過如下反應得到苯甲酸阿格列汀粗品。其主要缺點在于：用到氫化鈉，試劑的無水要求比較高；用到碘甲烷，劇毒；在第一步會生成副產物????????????????????????????????????????????????，在后續步驟難以除去，且會進一步生成其它副產物。

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????方法二：中國公開專利文獻CN201080013649.7有如下的合成方法。此路線的缺點在于步驟多，總體收率偏低，并且用到三氯氧磷及五氯化磷，后處理污染嚴重，同時所用原料N-Boc保護的（R）-3-氨基哌啶使成本提高。

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?????方法三：根據中國公開專利文獻CN201080013649.7，還有如下另一種合成路線。此路線缺點也在于步驟多，收率不如方案一，所用原料N-Boc保護的（R）-3-氨基哌啶使成本提高。

?方法四：文獻海峽藥學2011,23.214-215有如下方法。此方案的缺點在于第二步所用的溶劑為正丁醇，反應溫度過高，造成收率降低，產物中雜質含量較難達到原料藥合格要求。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供了一種改進的、高效的苯甲酸阿格列汀的合成方法，該方法便于工業化生產。

本發明所要解決的技術問題是通過以下的技術方案來實現的。?本發明一種苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特點是，包括以下步驟：

（1）2-氰基溴芐和3-甲基-6-氯尿嘧啶于甲苯中在三正丁胺存在條件下攪拌反應，冷卻加水攪拌析晶，過濾水洗得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈；