[發(fā)明專利]一種苯甲酸阿格列汀的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410388399.5
• 申請(qǐng)日: 2014-08-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104193726A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭家通;楊漢躍;董超;陳學(xué)民;朱思梅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇德源藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04;C07C51/41;C07C63/08
• 代理公司: 連云港潤(rùn)知專利代理事務(wù)所 32255
• 代理人: 劉喜蓮

1.一種苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）2-氰基溴芐和3-甲基-6-氯尿嘧啶于甲苯中在三正丁胺存在條件下攪拌反應(yīng)，冷卻加水?dāng)嚢栉鼍В^(guò)濾水洗得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈；

（2）2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈與（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽、堿加入到乙醇中，攪拌反應(yīng)，經(jīng)過(guò)純化后與苯甲酸成鹽得到2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈單苯甲酸鹽。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步驟（2）中，所用的（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的的物質(zhì)的量為2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈的物質(zhì)的量的1.0~1.5倍。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步驟（2）中，所述的堿為碳酸氫鈉或碳酸鈉。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步驟（1）中攪拌反應(yīng)的時(shí)間為3h；步驟（2）中攪拌反應(yīng)的時(shí)間為6h。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步驟（1）和（2）中，反應(yīng)溫度為75~80℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步驟（2）中，2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈與（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽縮合時(shí)所用的純化方法是：將反應(yīng)液過(guò)濾除去無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮成油狀，用二氯甲烷溶解，再加鹽酸成鹽，分液?，二氯甲烷層用水提取一遍，合并水層，再將水層用乙酸乙酯洗滌，洗完后用氫氧化鈉溶液將2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈游離出來(lái)，用二氯甲烷提取，最后濃縮至干再用乙醇溶解。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，其具體步驟如下：

（1）2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈合成：

將摩爾比為3.5：3.50~4.0：5.00~5.50的6-氯-3-甲基尿嘧啶、?2-溴甲基芐腈和三正丁胺，以及適量的甲苯，投入至裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)和回流管的反應(yīng)容器；油浴攪拌加熱至75~80℃，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2~3h；停止加熱，撤去油浴，水浴冷卻至室溫加入適量水，換冰水浴攪拌降溫至0~5℃，保溫?cái)嚢?0~40min，抽濾，適量水洗固體，45~55℃干燥，得黃褐色粉末狀固體；

（2）苯甲酸阿格列汀合成：?

將按摩爾比0.29：0.29~0.44：0.58~1.45取2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、（R）-3-氨基哌啶二鹽酸、碳酸氫鈉或者碳酸鈉,以及無(wú)水乙醇適量,投入反應(yīng)器中；油浴攪拌升溫至內(nèi)溫75~80℃，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)5~7h，停止加熱，開(kāi)始降溫，待溫度降至60~70℃，抽濾，濾餅用適量無(wú)水乙醇洗滌，收集濾液；將濾液濃縮至干，得黃色油狀物，用適量二氯甲烷溶清后，用1mol/L鹽酸溶液調(diào)pH=2~3，靜置，分液，分出水相；有機(jī)相用水提取，合并水相，用乙酸乙酯洗，靜置分液；水相中加入適量二氯甲烷,用1mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH=10~11，攪拌，靜置，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷提取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾餅用適量二氯甲烷洗滌，收集濾液，濾液濃縮至干，得黃色油狀物，加適量無(wú)水乙醇溶清，加入適量苯甲酸，攪拌升溫至70~75℃，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)20~40min，然后停加熱，攪拌降溫至0~5℃，攪拌析晶2~3h，抽濾，濾餅用適量無(wú)水乙醇洗滌，刮出，放入鼓風(fēng)干燥箱中45℃干燥，得苯甲酸阿格列汀。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步驟（1）中：6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-溴甲基芐腈和三正丁胺的摩爾比為3.5：3.85：5.25。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步驟（2）中：?2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、（R）-3-氨基哌啶二鹽酸、碳酸氫鈉或者碳酸鈉的摩爾比為0.29：0.32：1.45。