[發明專利]阿扎那韋及其硫酸鹽的制備方法

在審

• 申請號: 201410387631.3
• 申請日: 2014-08-08
• 公開（公告）號: CN104163787A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發明（設計）人: 魏彥君;張保軍
• 申請（專利權）人: 山東威智醫藥工業有限公司
• 主分類號: C07D213/42
• 分類號: C07D213/42
• 代理公司: 上海浦一知識產權代理有限公司 31211
• 代理人: 高月紅

技術領域

本發明涉及一種阿扎那韋及其硫酸鹽的制備方法，特別是涉及一種高純度的阿扎那韋及其硫酸鹽的制備方法。

背景技術

阿扎那韋(如式(III)所示)，其是用于制備硫酸阿扎那韋(Atazanavir?Sulfate)的重要原料。

硫酸阿扎那韋，商品名為銳艾妥(REYATAZ)，由美國百時美施貴寶公司研制開發，2003年6月首次在美國上市，主要與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合治療HIV病毒感染。硫酸阿扎那韋是一種新型氮雜肽類蛋白酶抑制劑(PI)，它是HIV-1蛋白酶的高選擇性和高效的抑制劑，通過阻斷病毒gap和gap-pol前體多聚蛋白的裂解，從而抑制病毒結構蛋白逆轉錄酶、整合酶和蛋白酶的生成，使HIV-1感染的細胞釋放出非感染性的不成熟的病毒顆粒。

硫酸阿扎那韋的分子結構如下所示：

在現有的合成工藝中，都存在以下式(I)所示的中間體的合成收率較低，且式(II)所示的中間體未經分離純化，導致下一步產物式(III)所示的自由堿的雜質含量較多的缺點，純化難度較大，使得阿扎那韋硫酸鹽的收率偏低，生產成本較高。其中，式(I)所示的中間體的合成中多采用異丙醇作為反應溶劑(Organic?Process?Research?and?Development，2002，P.323-328；EP2003120A1)，但反應收率最高只有85％，大量原料剩余，并增加了純化的難度。式(II)所示的中間體的合成中多采用鹽酸溶液脫叔丁氧羰基(Boc)，將反應液直接滴加到下一步的縮合反應中(Organic?Process?Research?and?Development，2002，P.323-328；US2005/256202)，使式(II)所示的中間體的純度較低，導致下一步縮合反應的產物自由堿純度降低，加大純化得難度，得到高純度自由堿的收率下降。

發明內容

本發明提供一種阿扎那韋及其硫酸鹽的制備方法。該方法通過對阿扎那韋及其硫酸鹽原料藥的合成工藝進行優化，解決了現有工藝路線產率低且產生較多的雜質、產品純化以及成本較高等技術問題，提高了阿扎那韋及其硫酸鹽原料藥的質量和純度。

本發明的阿扎那韋的制備方法，其路徑如下：

針對上述路徑，本發明的阿扎那韋的制備方法，包括以下步驟：

1)將式(a)所示的原料2-[4-(2-吡啶基)芐基]-肼羧酸叔丁酯與式(b)所示的原料(1S)-1-(2R)-環氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯置于醇溶劑中，加熱反應后，冷卻，加水，析出固體，過濾，濾餅打漿，過濾，得精制的式(I)所示的中間體——2-[(2S,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-羥基-4-苯基丁基]-2-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]肼羧酸叔丁酯；

2)將步驟1)所得式(I)所示的中間體溶于脂肪醇類溶劑醇，降溫至-5～5℃，滴加氯化氫的醇溶液，升溫至25～30℃進行反應后，向反應液中滴入有機溶劑，析出固體，過濾，干燥，得式(II)所示的中間體——(2S,3S)-3-氨基-4-苯基-1-{1-[4-(吡啶-2-基)苯甲基]肼基}丁烷-2-醇的鹽酸鹽；

3)將式(c)所示的原料N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和1-羥基苯并三唑(HOBt)溶于二氯甲烷中，降溫至-10～0℃，加入脫水劑進行反應后，加入有機堿和步驟2)得到的式(II)所示的中間體，升溫至20～30℃進行反應，并在反應結束后過濾，洗滌濾液，旋干，固體用醚打漿，過濾，得式(III)所示的阿扎那韋單體；

所述步驟1)中，式(a)所示的原料與式(b)所示的原料的摩爾比優選為1:1～1:2；醇溶劑優選為正丙醇、異丙醇、正丁醇、戊丁醇、異丁醇或叔丁醇等中的一種或多種，更優選為戊丁醇或叔丁醇；式(a)所示的原料與醇溶劑的用量比范圍優選為0.1g式(a)所示的原料：1mL醇溶劑～1g式(a)所示的原料：1mL醇溶劑；加熱反應的溫度優選為75～90℃(更優選為80～85℃)，反應時間優選為16～30小時，更優選為16～24小時；

步驟1)中，在加熱反應后，對式(a)所示的原料進行HPLC檢測，如式(a)所示的原料含量小于1.5％，則再對反應體系進行冷卻，其中，冷卻后的溫度優選為0～30℃；

步驟1)的加水中，水與醇溶劑的體積比優選為1.2：1～3：1；