[發(fā)明專利]阿扎那韋及其硫酸鹽的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201410387631.3
• 申請日: 2014-08-08
• 公開（公告）號: CN104163787A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 魏彥君;張保軍
• 申請（專利權(quán)）人: 山東威智醫(yī)藥工業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D213/42
• 分類號: C07D213/42
• 代理公司: 上海浦一知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31211
• 代理人: 高月紅

1.一種阿扎那韋的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)將式(a)所示的原料與式(b)所示的原料置于醇溶劑中，加熱反應(yīng)后，冷卻，加水，析出固體，過濾，濾餅打漿，過濾，得式(I)所示的中間體；

2)將步驟1)所得式(I)所示的中間體溶于脂肪醇類溶劑醇，滴加氯化氫的醇溶液進(jìn)行反應(yīng)后，向反應(yīng)液中滴入有機(jī)溶劑，析出固體，過濾，干燥，得式(II)所示的中間體；

3)將式(c)所示的原料N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和1-羥基苯并三唑溶于二氯甲烷中，加入脫水劑進(jìn)行反應(yīng)后，加入有機(jī)堿和步驟2)得到的式(II)所示的中間體進(jìn)行反應(yīng)，并在反應(yīng)結(jié)束后過濾，洗滌濾液，旋干，固體用醚打漿，過濾，得式(III)所示的阿扎那韋單體。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟1)中，式(a)所示的原料與式(b)所示的原料的摩爾比為1:1～1:2；

醇溶劑為正丙醇、正丁醇、戊丁醇、異丁醇或叔丁醇中的一種或多種，式(a)所示的原料與醇溶劑的用量比范圍為0.1g式(a)所示的原料：1mL醇溶劑～1g式(a)所示的原料：1mL醇溶劑；

加熱反應(yīng)的溫度為75～90℃，反應(yīng)時間為16～30小時；

步驟1)的加水中，水與醇溶劑的體積比為1.2：1～3：1；

步驟1)的濾餅打漿中，用醇的水溶液對濾餅進(jìn)行打漿，其中，該醇包括：甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種；式(I)所示的中間體與醇的水溶液的質(zhì)量比為1:8～1:10，濾餅打漿中的溫度為60～65℃，對打漿后的體系進(jìn)行冷卻，冷卻后的溫度為0～30℃。

3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟1)中，醇溶劑為戊丁醇或叔丁醇；加熱反應(yīng)的溫度為80～85℃，反應(yīng)時間為16～24小時；

步驟1)中，在加熱反應(yīng)后，對式(a)所示的原料進(jìn)行HPLC檢測，如式(a)所示的原料含量小于1.5％，則再對反應(yīng)體系進(jìn)行冷卻，其中，冷卻后的溫度為0～30℃；

步驟1)的濾餅打漿中，用甲醇的水溶液對濾餅進(jìn)行打漿，其中，甲醇與水的體積比為1：1.2～1：3。

4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟1)中，式(I)所示的中間體的純度為98.5％～99.5％。

5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟2)中，將步驟1)所得式(I)所示的中間體溶于脂肪醇類溶劑醇，降溫至-5～5℃，滴加氯化氫的醇溶液，升溫至25～30℃進(jìn)行反應(yīng)后，向反應(yīng)液中滴入有機(jī)溶劑，析出固體，過濾，干燥，得式(II)所示的中間體。

6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟2)中，脂肪醇類溶劑醇選自甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或多種；

式(I)所示的中間體與脂肪醇類溶劑醇的質(zhì)量比為1:0.5～1:5；

步驟2)中，氯化氫的醇溶液中的醇選自甲醇、乙醇中的一種或其混合物；氯化氫的醇溶液中的氯化氫質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25～35％，氯化氫與式(I)所示的中間體的用量摩爾比為5:1～10:1；

步驟2)中，反應(yīng)的時間為8～24小時；

步驟2)中，有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、甲叔醚、乙酸乙酯或異丙醚中的一種或多種；有機(jī)溶劑的體積為溶液中醇的總體積的2～6倍。

7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟2)中，在反應(yīng)后，還對式(I)所示的中間體進(jìn)行HPLC檢測，如式(I)所示的中間體含量小于1％，則再加有機(jī)溶劑；

步驟2)中，式(II)所示的中間體的純度為99.0％～99.8％。

8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟3)中，將式(c)所示的原料N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和1-羥基苯并三唑溶于二氯甲烷中，降溫至-10～0℃，加入脫水劑進(jìn)行反應(yīng)后，加入有機(jī)堿和步驟2)得到的式(II)所示的中間體，升溫至20～30℃進(jìn)行反應(yīng)，并在反應(yīng)結(jié)束后過濾，洗滌濾液，旋干，固體用醚打漿，過濾，得式(III)所示的阿扎那韋單體。