[發明專利]一種利伐沙班化合物

在審

• 申請號: 201410387343.8
• 申請日: 2014-08-08
• 公開（公告）號: CN105330659A
• 公開（公告）日: 2016-02-17
• 發明（設計）人: 嚴潔
• 申請（專利權）人: 天津漢瑞藥業有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61K31/5377;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及利伐沙班化合物及其制備方法，本發明還涉及使用這種利伐沙班化合物的組合物治療血栓類疾病的藥物中的應用。

背景技術

利伐沙班（Rivaroxaban）是由拜耳公司研發，用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成（VTE）。利伐沙班高度選擇性和可競爭性抑制游離和結合的Xa因子以及凝血酶原活性，以劑量-依賴方式延長活化部分凝血活酶時間板(APTT)和凝血酶原時間(PT)。利伐沙班與磺達肝素鈉/肝素的本質區別在于它不需要抗凝血酶III參與，可直接拮抗游離和結合的Xa因子。而肝素則需要有抗凝血酶III才能發揮作用，且對凝血酶原復合物中的Xa因子無效。

利伐沙班的中文別名：5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-5-惡唑烷基]甲基]-2-噻吩甲酰胺

結構式如下：

分子式：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S分子量：435.88

在研究過程中，重復現有技術的方法，得到的利伐沙班雜質個數較多，雜質總量較高。本發明得到的利伐沙班化合物，具有的優點：純度高，最大雜質小于1‰；穩定性好。

發明內容

本發明的一個目的，公開了一種利伐沙班化合物晶體。

本發明的另一個目的，公開了利伐沙班化合物晶體的制備方法。

本發明的又一個目的，公開了利伐沙班化合物晶體的藥物組合物。

本發明還公開了利伐沙班的化合物晶體在制造治療血栓類疾病的藥物中的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

該利伐沙班化合物晶體，采用D/Max-2500.9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：CuKa靶，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，

本發明中2θ值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。

本發明的另外一個目的，公開了利伐沙班化合物晶體的制備方法，

文獻報道，利伐沙班有多種制備方法，因其精制方法不同，熔點有較大不同;雜質的數量及總量較大。本發明人通過大量的實驗，探索精制溶劑與得到的利伐沙班晶體的質量關系，通過將利伐沙班在乙醇—乙酸—水溶液中加熱溶解，然后加入分階段降溫，得到本發明利伐沙班化合物晶體的制備方法。令人驚奇地，該利伐沙班化合物晶體具有的優點：純度高，最大雜質小于1‰；穩定性好。

該制備方法是從大量的單一或混合溶劑中篩選出來的，沒有方法可以教導得出。實驗過的部分溶劑有，水；甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，丙二醇等；丙酮等酮類試劑；乙醚和二異丙醚等醚類試劑；酯類，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯，丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氫呋喃,DMF等等。使用它們的單一或混合溶劑，混合溶劑可以是兩種，三種或四種溶劑混合，混合溶劑中各種溶劑的比例不同。

具體包括下列步驟：利伐沙班加入5-7倍（重量—體積比）乙醇—乙酸—水=5-9：0.5-1：1-2的混合液中，加熱至50℃-55℃，趁熱過濾，濾液30℃-35℃，保溫3-4小時，10℃-15℃，再保溫3-4小時，析出結晶，過濾，經干燥即得到上述利伐沙班化合物晶體。

所用利伐沙班，根據現有文獻提供的方法合成，合成的利伐沙班的化學結構經核磁共振氫譜，元素分析，證明化學結構是正確的。

本發明的又一個目的，提供了包含利伐沙班化合物晶體與一種或多種藥學上可接受的載體組成的利伐沙班化合物的組合物。

本發明的藥物組合物制備如下：使用標準和常規的技術，使本發明化合物與制劑學上可接受的固體或液體載體結合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結合制備成微粒或微球。該組合物用于制備口服制劑。

藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份（本發明化合物）的量可以根據患者的病情、醫生診斷的情況特定的加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內調節，活性化合物的量范圍為組合物的1％～50％（重量）。

本發明還提供了利伐沙班化合物晶體在制造治療血栓類疾病的藥物中的應用。

穩定性試驗