[發明專利]采用全自動化、一步法合成99mTc標記表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑單光子示蹤劑的方法

有效

• 申請號: 201410386984.1
• 申請日: 2014-08-07
• 公開（公告）號: CN104262401A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 申寶忠
• 申請（專利權）人: 哈爾濱醫科大學
• 主分類號: C07F13/00
• 分類號: C07F13/00;A61K51/04;A61K103/10
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;馬鑫

技術領域

本發明涉及一種利用^99mTc通過螯合方式標記小分子苯胺喹唑啉類EGFR類單光子示蹤劑及其制備方法，特別涉及一種采用全自動化、一步法合成^99mTc標記的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑單光子示蹤劑的方法。本發明屬化學合成領域。

背景技術

目前PET和PET/CT被公認為最佳進行的腫瘤早期診斷、分期和療效評價的方法，為此¹¹C、¹⁸F標記的正電子藥物倍受關注。但是，盡管如此，PET和PET/CT使用的正電子藥物均具有半衰期短(¹¹C由于半衰期僅僅20分鐘，¹⁸F是110分鐘)等缺點，這些缺點均導致采用¹¹C、¹⁸F標記的正電子藥物無法進行動態、多次進行臨床顯像。特別是對于一些診斷明確，臨床需要采用分子影像技術監測其療效時，就需要特別考慮檢查費用的問題。^99mTc具有6個小時的半衰期、而且是采用發生器生產的放射性同位素，這樣非常有利于臨床、科研多次使用，特別是能夠顯著降低檢查費用，有利于推動指導個性化治療朝著普及化發展。

表皮生長因子受體(EGFR)是原癌基因c-erbB的表達產物，屬受體型酪氨酸激酶(tyrosine?kinase，TK)。EGFR與配體結合后活化胞內區TK，激活多條信號通路，參與腫瘤細胞增殖、凋亡抑制、侵襲、轉移及治療抗拒等過程。EGFR在放射線抵抗及照射后細胞加速再增殖中具有重要意義，可作為預測放療療效的重要依據和放療增敏的有效靶點。EGFR靶向治療與傳統化療相比，因具有更好的安全性和耐受性，在非小細胞肺癌(NSCLC)等惡性腫瘤的治療中占有越來越重要的地位，但是治療費用相當高昂，因此治療前明確EGFR的表達水平，對腫瘤的治療及預后判斷及藥物衛生經濟學具有一定的價值。隨著EGFR分子靶向治療廣泛應用于臨床，EGFR分子顯像也逐漸引起了關注并得到了初步的研究。

以EGFR為治療靶點是腫瘤分子靶向治療的重要部分，主要有單克隆抗體及小分子酪氨酸激酶拮抗劑兩種方式，如西妥昔單抗(Cetuximab，Erbitux，愛必妥)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab，泰欣生)和吉非替尼(Gefitinib，Iressa，易瑞沙)、厄洛替尼(Erlotinib，Tarceva，特羅凱)等在臨床實驗及臨床應用中表現出較好的治療效果。與抗體相比較，小分子酪氨酸激酶拮抗劑由于合成簡單、患者副作用小而受到臨床關注。

(一)小分子EGFR受體抑制劑及其應用

1、小分子EGFR受體及其分類

表皮生長因子(Epidermal?Growth?Factor，EGF)是常見生長因子的一種，促進表皮細胞、上皮細胞及間質的生長。表皮生長因子受體(Epidermal?Growth?Factor?Receptor，EGFR)家族包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等4個成員，其家族受體酪氨酸激酶(Receptor?Tyrosine?Kinase，RTK)以單體形式存在，在結構上由胞外區、跨膜區、胞內區3個部分組成，胞外區具有2個半光氨酸豐富區，胞內區具有典型的腺苷三磷酸(Adenosine?Triphosphate，ATP)結合位點和酪氨酸激酶區，其酪氨酸激酶活性在調節細胞增殖及分化中至關重要的作用。EGFR在許多腫瘤中的過表達和/或突變，借助信號轉導導致細胞生長失控和惡性化。另外EGFR的異常表達還與新生血管的生成，腫瘤的侵襲和轉移，腫瘤的化療抗性及預后密切相關。EGFR高表達的腫瘤患者，腫瘤惡性程度高，容易發生轉移，復發率高，預后差。

2、小分子EGFR抑制劑在臨床應用

目前臨床最長使用的小分子EGFR抑制劑有吉非替尼和、厄羅替尼。