[發明專利](R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法

有效

• 申請號: 201410386909.5
• 申請日: 2014-08-07
• 公開（公告）號: CN105330582B
• 公開（公告）日: 2018-08-07
• 發明（設計）人: 謝玲玲;袁華杰;代麗萍;葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司 50209
• 代理人: 周韶紅

一種(R)?4?羥基?2?氧代?1?吡咯烷乙酰胺的制備方法，包括如下步驟：(1)以R?4?氯?3?羥基丁酸酯為起始原料，與疊氮化試劑進行疊氮化反應，得到中間體I；(2)將中間體I進行還原反應，獲得中間體II；(2)將中間體II與鹵代乙酸酯進行縮合反應，獲得中間體Ⅲ；(3)將中間體Ⅲ進行關環反應得到中間體IV；(4)將中間體IV進行氨解反應，得到目標產物(R)?4?羥基?2?氧代?1?吡咯烷乙酰胺。本發明至少可獲得38%以上較理想收率的(R)?4?羥基?2?氧代?1?吡咯烷乙酰胺產物，開辟了一條新的(R)?4?羥基?2?氧代?1?吡咯烷乙酰胺合成路線。

技術領域

本發明涉及(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，尤其涉及一種(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法。

背景技術

奧拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，是一種羥基氨基丁酸(GABOB)衍生物，能促進學習，增強記憶力，保護受損神經細胞的中樞神經系統藥物。(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是奧拉西坦的右旋體，有報道表明奧拉西坦左旋體的活性高于右旋體，但右旋體依舊存在很強促進學習、增強記憶力、保護受損神經細胞的中樞神經系統方面的療效，而且在左旋奧拉西坦的對照品應用中具有重要的市場。

在目前的右旋奧拉西坦合成路線中，基本上都是采用柱層析或者離子交換樹脂的方式獲得高純度目標化合物，這不利于工業化生產。而且，合成過程中需要強堿環境，這容易使得右旋奧拉西坦被破壞，雜質含量增加；發明人在研究中發現，使用目前公開的文獻合成右旋奧拉西坦，終產物中對映異構體的含量較高，不符合臨床及檢驗的需要。

發明內容

本發明的目的在于提供一種(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法，該方法適合工業化生產的。

本發明的發明目的是通過如下技術方案實現的：

一種(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)以R-4-氯-3-羥基丁酸酯為起始原料，進行疊氮化反應，得到中間體I；

(2)將中間體I進行還原反應獲得中間體II；

(3)將中間體II與鹵代乙酸酯進行縮合反應，獲得中間體III；

(4)將中間體III進行關環反應得到中間體IV；

(5)將中間體IV進行氨解反應，得到目標產物(R)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。

反應通式如下：

上述R1為C1-C6的烷基、苯基或芐基。R2為C1-C6的烷基、苯基或芐基。

所述C1-C6的烷基優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、環戊基或環己基。

上述步驟(1)疊氮化反應使用的疊氮化試劑為疊氮化鈉、疊氮化鋰、疊氮化鉀、疊氮化鈣、疊氮化鋇中的一種或幾種混合。

上述步驟(2)的還原反應選擇硼氫化物還原或氫氣還原中的任意一種。

上述硼氫化物可以為硼氫化鈉、硼氫化鉀中的一種或幾種組合。

上述氫氣還原的催化劑為金屬催化劑，鈀、銠、鉑中的一種或多種組合。

上述鹵代乙酸酯為氯代乙酸酯或溴代乙酸酯。

為了使得雜質更易分離、操作步驟簡單，從而獲得高純度產物、促進藥品生產的工業化，同時還保證反應收率，上述步驟(3)中的氯代乙酸酯采用氯乙酸乙酯，溴代乙酸酯采用溴乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸異丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸芐酯。