[發明專利]使用混合溶劑合成三嗪環的新方法

有效

• 申請號: 201410386187.3
• 申請日: 2014-08-07
• 公開（公告）號: CN104177305B
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發明（設計）人: 牟應科;姜福元;孫成斌;郭剛;魏成飛
• 申請（專利權）人: 山東匯海醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D253/075
• 分類號: C07D253/075
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，涉及一種醫藥中間體的合成，具體涉及一種使用混合溶劑合成三嗪環的新方法。

背景技術

三嗪環(TTZ)是合成頭孢曲松鈉的關鍵中間體，和7-ACA合成7-ACT后，再與DAMA即可合成頭孢曲松鈉，因此是生產頭孢曲松鈉的重要中間體，對頭孢曲松鈉的生產起著關鍵的作用。頭孢曲松鈉，又名頭孢三嗪，是由瑞士羅氏公司研制的具有里程碑意義的第三代頭孢類抗生素(商品名為羅氏芬)，于1982年在瑞士首次上市，是第一個半合成廣譜長效頭孢菌素，主要用于敏感菌所致的感染病癥，如呼吸系統感染(尤其是肺炎)、耳鼻喉感染、泌尿系統感染、膿毒癥、腦膜炎、預防手術感染、骨和關節感染、皮膚和軟組織感染、生殖系統感染(包括淋病)，一般療效滿意，還可用于創傷感染、腹部感染等。于1992年首次在中國上市。經過二十幾年的發展，憑借其抗菌譜廣，療效確切，以及巨大的市場空間等優點，頭孢曲松鈉已經成為抗生素市場上舉足輕重的主導產品。在最近幾年的銷售業績中，一直位居前列。頭孢曲松鈉等藥品已被列入《國家城鎮職工基本醫療保險藥物》，在全國各大醫院抗生素使用總量中占有很大的份額，在國民健康產業中的地位十分重要。

目前三嗪環合成的方法主要有以下兩種：

路線1、分子內環合：1996年，Clive L.Branch通過分子內環合的方法合成了TZT。其具體方案是以2-甲基氨基硫脲和甲基丙二酰氯為原料在四氫呋喃中試劑的作用下合成1-草氨酰氨基硫脲，然后在堿性試劑下自身分子內環合后經離子交換樹脂后得到三嗪環。

路線2分子間環合：是以2-甲基氨基硫脲(或2-甲基氨基硫脲的鹽)為起始原料，和草酸二乙酯反應生成2-甲基氨基硫脲，然后在堿性條件下和草酸二乙酯進行縮合反應，生成三嗪環鈉鹽，最后在酸性條件下進行精制得到最終的成品三嗪環。

綜合分析以上兩條路線，存在以下缺點：

1、合成路線1，分子內環合的工藝的路線較復雜，尤其是原料甲基丙二酰氯的制備復雜，收率較低(80％左右)，且其為高活性的酰氯類中間體，操作不便，同時其必須使用離子交換樹脂進行純化，工藝復雜，成本很高，不適合工業化生產，無實際生產意義。

2、合成路線2，分子間環合工藝在第二步環合過程，需要大量的溶劑體系才能完成，同時傳統的反應過程使用單一的溶劑體系，導致體系十分粘稠，造成了局部濃度不均勻，在局部過量堿的存在下，生成副產物1-甲基-5-巰基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯，導致環合收率偏低。同時該副產物在后續的分離過程中很難除掉而成為影響產品品質的重要雜質。

發明內容

本發明的目的在于提供一種使用混合溶劑合成三嗪環的新方法，針對環合過程中的反應體系進行優化，使反應在一個均勻的環境中進行，使副產物(1-甲基-5-巰基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯)含量控制在20ppm以下，三嗪環環合收率提高到90％(以2-甲基硫脲計)以上。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：一種使用混合溶劑合成三嗪環的新方法，合成工藝為：2-甲基氨基硫脲、混合溶劑、草酸二乙酯、甲醇鈉在0-45℃進行環合反應生成三嗪環鈉鹽，然后經鹽酸酸化得到三嗪環。

具體地，所述混合溶劑和2-甲基氨基硫脲的質量比為10:1-20:1。

具體地，所述混合溶劑為一種極性質子溶劑和一種極性非質子溶劑的混合物，所述質子溶劑和非質子溶劑的質量比為1:0.75-1:3.5。

具體地，所述質子溶劑為脂肪族的C1-C4的醇類、脂肪族的叔胺中的一種。

優選的，所述質子溶劑為甲醇。

具體地，所述非質子溶劑為DMF、DMSO、NMP、HMPA、丙酮、乙腈、二氧六環、THF中的一種。

優選的，所述非質子溶劑為DMSO。

具體地，所述草酸二乙酯和2-甲基氨基硫脲的質量比為3:1-5:1。

具體地，所述甲醇鈉和2-甲基氨基硫脲的質量比為6:1-15:1。

具體地，所述鹽酸的用量為2-甲基氨基硫脲用量的15-50％。

本發明具有以下有益效果：通過混合溶劑的使用，合成過程的體系粘稠度得到大幅度改善，TTZ環合收率提高到了90％以上(以2-甲基氨基硫脲計)，副產物1-甲基-5-巰基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯含量在0.002％以下，即低于20ppm以下。

具體實施方式