[發明專利]一種包含c-Met激酶抑制劑的固體分散體及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201410385099.1
• 申請日: 2014-08-06
• 公開（公告）號: CN105326793A
• 公開（公告）日: 2016-02-17
• 發明（設計）人: 石全;邱敦有;宋志濤;仲伯禹;石和鵬;薛為哲;鄒德超;吳浩翔;王珂;趙大龍;張培龍;鄭宜婷
• 申請（專利權）人: 中美冠科生物技術（太倉）有限公司;北京浦潤奧生物科技有限責任公司;北京科萊博醫藥開發有限責任公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/5025;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/38;A61P35/00
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕

技術領域

本發明屬于化學制藥領域，具體涉及一種包含c-Met激酶抑制劑的固體分散體及其制備方法和用途。

背景技術

c-Met是調節細胞增殖、形態形成和能動性的受體酪氨酸激酶。c-Met在絕大部分的癌及部分內瘤中高表達并異常激活，在腫瘤發生發展、侵襲轉移、化療抗性等各個環節均發揮關鍵作用。不同于其他激酶，c-Met作為腫瘤信號網絡通路中的關鍵節點蛋白，因可以與表面其他激酶、受體相互作用而備受關注。特別是，MET基因擴增與20％的EGFR-TKIs獲得性耐藥密切相關，因此尋找新穎高效的c-Met抑制劑已成為醫藥界研究的前沿熱點。

中國專利ZL201210322359.1公開了一種用作抗腫瘤藥物的高選擇性的受體酪氨酸激酶c-Met抑制劑，其中所收載的的部分活性很好的化合物在水中溶解度極小，導致其口服后生物利用率較低，表現出較為顯著的個體差異，不利于其療效的發揮。

為提高上述化合物在動物及人體內的生物利用度，參考制劑新技術相關資料，難溶性藥物提高溶解度進而提高生物利用度的方法一般為：(1)將藥物進行微粉化處理；(2)在處方中加入助溶劑，如表面活性劑類；(3)將藥物分散在水溶性較好輔料的表面；(4)將原料藥高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(固體分散體)；(5)將藥物采用環糊精包合技術，增加其溶解度；(6)制備成微球、微囊、脂質體等新釋藥體系；(7)化學修飾如前藥或成鹽。

固體分散技術由于簡單、經濟及有效性，常被證明是提高難溶性活性藥物成分的溶出率的最常用技術。

固體分散體提高難溶性藥物溶出的機制主要包括：分散在親水性載體中而增加潤濕性；降低藥物粒徑因此增加兩性固體分散體的表面積；改變藥物物理狀態，例如將藥物由結晶變為無定形或分子狀態分散在載體中。提高溶出率可能是上述一種或幾種機制共同作用的結果。

發明內容

本發明出人意料地發現，將活性成分與適當的載體材料，按照一定比例，通過固體分散體技術制備的組合物，既能達到提高溶出、進而提高生物利用度的目的，還可以使得到的顆粒硬度適中、流動性好，能方便地進一步制備成可直接服用的藥物制劑。

本發明針對普通活性成分溶解度低，進而造成生物利用度低的問題，提供了一種固體分散體及其制備方法，并將該固體分散體進一步制成片劑、膠囊劑、顆粒劑，從而使藥物既方便服用，又能進一步提高藥物的生物利用度，更有效地發揮治療作用，制備工藝簡便。

本發明通過篩選載體材料的種類、篩選載體與活性成分的比例、制備工藝參數來實現具體的目的。

本發明的目的采用如下技術方案來實現。

一方面，本發明提供一種固體分散體，該固體分散體包含：

a.活性成分：選自以下A01、A02、A03、A04、A05、A06化合物中的一種或多種：

以及

b.藥學上可接受的載體。

優選地，在上述固體分散體中，所述藥學上可接受的載體選自丙烯酸樹脂、聚乙二醇(PEG)、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇硬脂酸酯15(SolutolHS15)和泊洛沙姆中的一種或多種；優選地，所述藥學上可接受的載體選自丙烯酸樹脂、聚乙二醇、聚維酮、聚乙二醇硬脂酸酯15(SolutolHS15)和泊洛沙姆中的一種或多種；更優選地，所述藥學上可接受的載體選自丙烯酸樹脂尤特奇L100(EudragitL100)、聚維酮K30和聚乙二醇4000(PEG4000)中的一種或多種。本發明的固體分散體可采用單一載體或者采用幾種載體，與活性成分共同制備。

優選地，在上述固體分散體中，所述活性成分與所述藥學上可接受的載體的質量比為1：(0.5-10)；優選地，所述活性成分與丙烯酸樹脂、聚乙二醇、聚維酮、羥丙甲纖維素的質量比為1：(2-10)；更優選地，所述活性成分與聚乙二醇硬脂酸酯15(SolutolHS15)的質量比為1：(0.1-1)；最優選地，所述活性成分與泊洛沙姆飛質量比為1：(0.1-1)。

優選地，所述固體分散體以無定形形式存在。

另一方面，本發明提供一種制備上述固體分散體的方法，該制備方法包括如下步驟：

(1)將活性成分：選自以下A01、A02、A03、A04、A05、A06化合物中的一種或多種：