[發明專利]一種磷酸奧司他韋干混懸劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201410384632.2
• 申請日: 2014-08-06
• 公開（公告）號: CN104138355A
• 公開（公告）日: 2014-11-12
• 發明（設計）人: 陸平;林美;王小芹;黃芳芳
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/215;A61K47/26;A61P31/16
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，更具體的，涉及磷酸奧司他韋干混懸劑及其制備方法。

背景技術

磷酸奧司他韋，化學名為(-)-(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)環己-1-羧酸乙酯磷酸鹽。化學結構式如下：

由瑞士羅氏公司研發推出，磷酸奧司他韋具有很強的抑制神經氨酸酶的活性，對A、B型流感病毒均有效，其性質和制備方法等信息公開于WO?1998007685?A1和WO?1996026933?A1中。

磷酸奧司他韋目前上市的劑型有顆粒劑、膠囊劑、和干混懸劑等。顆粒劑或干混懸劑適合于臨用前配制成液體制劑，便于老人、小孩以及不適合吞咽人群服用。通常在打開顆粒劑或干混懸劑包裝至使用完成期間，需要保存在特定的條件，容易受到保存濕度、溫度、光照等條件的影響。在使用期間藥物穩定性將影響藥物的安全性，因此保證藥物在使用期間的穩定性是非常必要的。

磷酸奧司他韋容易和組合物中的還原型糖醇發生反應，為了克服這一技術問題現有技術CN?101389323?A，為了達到穩定組合物的目的，要求所加入的賦形劑選自在25℃、相對濕度70％下平衡水分含量為1重量％的糖和糖醇的一種以上，該糖和糖醇中所含作為雜質的葡萄糖和甘露糖的含量相對于該糖和糖醇分別為0.01重量％以下，需要對加入的糖醇提出很高的質量要求，因此對輔料的控制標準很高，不容易控制或達到，另外成本也會因輔料的質量要求苛刻而變得更高，因此不適合工業化生產、節約成本。

發明內容

發明概述

本發明人發現單獨使用山梨醇作為填充劑會使得磷酸奧司他韋干混懸劑很不穩定，主要是由于山梨醇中的還原糖容易與磷酸奧司他韋反應產生雜質。為了解決這一問題，意外地，本發明發現在組合物中使用不易與磷酸奧司他韋反應的一種糖醇或多種糖醇混合物(如甘露醇、麥芽糖醇或木糖醇等)，在不需要對各種添加糖醇的還原糖水平提出苛刻要求的前提下，既可以使得磷酸奧司他韋干混懸劑變得穩定,同時使得制備時更加容易成粒。

使用特定的一種糖醇或多種糖醇混合物后，干混懸劑變得穩定，其原因是不易與磷酸奧司他韋反應的一種糖醇或多種糖醇混合物中的還原糖與山梨醇中的還原糖相比，不易與磷酸奧司他韋反應。

因此，解決磷酸奧司他韋干混懸劑穩定性的問題的同時，提供了一種經濟的、簡便的、適宜工業化生產的磷酸奧司他韋干混懸劑。

本發明第一方面提供了一種磷酸奧司他韋干混懸劑，包括磷酸奧司他韋、不易與磷酸奧司他韋反應的一種糖醇或多種糖醇混合物和其他藥學上可接受的輔料。

本發明第二方面提供制備所述磷酸奧司他韋干混懸劑的方法。

術語定義

本發明所述的“％”是指質量百分比。

本發明所述的“v/v”是指體積比，即所述組分的體積在總體積中的百分含量。

發明詳述

本發明第一方面提供的一種磷酸奧司他韋干混懸劑，包括磷酸奧司他韋、不易與磷酸奧司他韋反應的填充劑和其他藥學上可接受的輔料。

本發明提供的磷酸奧司他韋干混懸劑可以是分別通過粉末制劑混合制備方法、濕法直接制備方法或濕法分步制備的方法制備而得，所得干混懸劑由含有磷酸奧司他韋的含藥顆粒組成，其中所選的不易與磷酸奧司他韋反應的填充劑可以選自麥芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一種或者多種和山梨醇的組合物，所述山梨醇在整個組合物中的含量是X，其中0％<X≤75％，優選甘露醇-山梨醇的混合物，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中的含量是X，其中0％<X≤75％；更優選甘露醇-山梨醇的混合物，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中的含量是X，其中0％<X≤40％。采用所述填充劑可以獲得穩定性很好的磷酸奧司他韋干混懸劑。

本發明提供的磷酸奧司他韋干混懸劑可以是通過濕法分步制備的方法制備而得，所得干混懸劑由含有磷酸奧司他韋的含藥顆粒和不含磷酸奧司他韋的輔料顆粒組成，其中所選的不易與磷酸奧司他韋反應的填充劑選自麥芽糖醇、木糖醇或甘露醇的一種或者多種，或者選自麥芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一種或者多種和山梨醇的組合物，所述山梨醇在整個組合物中的含量是X，其中0％<X≤75％，更優選甘露醇-山梨醇的混合物，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中的含量是X，其中0％<X≤40％。采用所述制備方法和選用所述不易與磷酸奧司他韋反應的填充劑制備磷酸奧司他韋干混懸劑，可獲得穩定性很好的磷酸奧司他韋干混懸劑。