[發明專利]一種穩定的帕立骨化醇藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201410383821.8
• 申請日: 2014-08-07
• 公開（公告）號: CN104162168B
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發明（設計）人: 孫灃;陸瀟筠;盧迪;肖萱;張偉強;周麗瑩
• 申請（專利權）人: 北京泰德制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K9/20;A61K31/592;A61P5/20
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本發明公開了一種具有高穩定性的帕立骨化醇藥物組合物及其制備方法，它包含活性成分帕立骨化醇的環糊精包合物及藥學上可接受的其他載體，采用冷凍干燥的干法制粒工藝，嚴格控制制備過程中的溫度和濕度制備而成。本發明通過將帕立骨化醇用環糊精包合，同時采用了冷凍干燥和干法制粒的制備工藝，大大克服了主藥帕立骨化醇極易吸濕、穩定性極差、無法制備成口服制劑的缺點，同時不影響崩解，也不影響主藥成分的溶出。且本品不是包衣片，避免了常規包衣片溶出較慢的缺點。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體地說涉及一種可用于口服的帕立骨化醇藥物組合物及其制備方法。

背景技術

帕立骨化醇（Limaprost）化學名稱為：

(1R,3R)-5-{2-[(1R,3aS,4E,7aR)-1-[(2R,3E,5S)-6-hydroxy-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl]-7a-methyl-octahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene}cyclohexane-1,3-diol，結構式如式一下所示：

式一

其主要治療繼發性甲狀旁腺功能亢進。繼發性甲狀旁腺功能亢進特征是甲狀旁腺激素（PTH）升高，伴有活性維生素D水平不足。體內維生素D的來源是皮膚合成以及膳食攝取。維生素D需要在肝臟和腎臟先后經歷2種羥基化反應來結合進而來激活維生素D受體（VDR）。內源性的VDR激活劑骨化三醇[ 1, 25 ( OH ) 2 D 3 ]是一種激素，它結合甲狀旁腺、小腸、腎臟和骨骼內存在的VDRs來維持甲狀旁腺的功能和體內鈣磷的動態平衡；也可以結合很多其它組織里發現的VDRs，包括前列腺、內皮細胞和免疫細胞。VDR的活化對于正常骨骼的形成和維持至關重要。在腎病組織中，維生素D 的活化減少，導致PTH水平升高，進而造成繼發性的甲狀旁腺功能亢進，以及鈣磷動態平衡失調。1, 25 ( OH ) 2 D 3水平下降及其導致的PTH水平上升常常發生在血清鈣磷離子表現異常之前，可以影響骨骼代謝并導致腎性骨病。

帕立骨化醇是一種具有生物活性的合成型骨化三醇的維生素D類似物，化學修飾發生在側鏈（D2）A環（19 - 去亞甲基）。臨床前研究和體外實驗表明帕立骨化醇的生物學活性是通過與VDR結合來介導的，并進一步導致維生素反應性細胞內通路的選擇性激活。維生素D和帕立骨化醇已被證明可以通過抑制PTH的合成和分泌來減少甲狀旁腺激素水平。

帕立骨化醇為白色粉末，在水中不溶，在多數極性溶劑中可溶，如：乙醚，甲醇，乙醇等。具有引濕性。化學性質非常不穩定，對pH、氧氣較為敏感。目前帕立骨化醇只有軟膠囊和注射液兩種，主藥通過溶解于有機溶劑制得注射劑型，主藥通過溶解于中鏈油，并加入乙醇和抗氧劑丁羥甲苯并封裝于軟膠囊殼中形成的制劑，使藥物與空氣隔絕起到了穩定作用；但軟膠囊存在生產工藝復雜，囊殼在儲存過程中易軟化泄漏等缺點；注射劑給藥病人的順應性差，需要醫生給藥，一旦發生不良反應，后果嚴重；同時加入的有機溶劑會帶來血管刺激性等副作用。目前國內還沒有關于帕立骨化醇口服固體劑型的任何報道。由于帕立骨化醇本身的極其不穩定的性質及其吸濕性，因此，采用常規的方法無法制得口服制劑。

為了能夠提高帕立骨化醇的理化穩定性以及溶解性，本發明人通過潛心的研究，對制劑的處方組成進行了大量的篩選，采用環糊精包合和冷凍干燥聯合的制備工藝，嚴格控制每一步制備過程的溫度和濕度條件，制備得到了具有高穩定性、可以口服的帕立骨化醇組合物制劑。本發明人發現帕立骨化醇由于其特殊的化學結構，能夠與環糊精包合物形成穩定的復合物，類似于形成了分子膠囊，藥物分子被分離或分散于低聚糖骨架中，這種特殊的結構大大增加了帕立骨化醇的溶解性和理化穩定性，從而增強了藥物制劑的穩定性，免受光，氧，熱以及某些因素的影響而得到保護，使藥物效力和保存期延長。。由于藥物分子與環糊精上的羥基相互作用以及藥物在包合物中的結晶度減少，而使藥物的溶解度和溶出速率增加。掩蓋藥物的不良臭味和降低刺激性，提高了生物利用度。改善了藥物劑型，提高了在制劑過程中或在投藥部位中穩定性。