[發(fā)明專利]阿格列汀中間體的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410382096.2
• 申請日: 2014-08-06
• 公開（公告）號: CN104151253A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 燕青;李德勇;汪有斌;王玲
• 申請（專利權(quán)）人: 四川同晟生物科技有限公司
• 主分類號: C07D239/553
• 分類號: C07D239/553
• 代理公司: 成都蓉信三星專利事務(wù)所(普通合伙) 51106
• 代理人: 劉克勤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及阿格列汀中間體2-[(6-氯-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈的合成方法。

背景技術(shù)

阿格列汀(Alogliptin)，化學(xué)名：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈苯甲酸鹽。苯甲酸阿格列汀(Alogliptin?benzoate)是日本Takeda公司研發(fā)的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，能維持體內(nèi)胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平，促進胰島素的分泌，從而發(fā)揮降糖療效。2010年4月獲得日本厚生勞動省的上市批準(zhǔn)，2013年1月25日FDA批準(zhǔn)的治療II型糖尿病藥物。

其關(guān)鍵中間體2-[(6-氯-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈的合成方法有如下報道:

根據(jù)專利EP1586571(WO2005/095381)和文獻J.Med.Chem.2011,54,510–524報道了方案1的合成方法

根據(jù)該方法，用NaH作堿，在LiBr的催化下，以DMF和DMSO作溶劑，在低溫下反應(yīng)合成N-芐基尿嘧啶衍生物1，收率為54％。用碘甲烷，NaH作堿，在LiBr的催化下，以DMF和DMSO作溶劑烷基化得到阿格列汀中間體2-[(6-氯-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈，收率為72％。上述方法中，有如下缺點：(1)使用危險物質(zhì)NaH,要求溶劑作無水處理。(2)所用溶劑為DMF和DMSO的混合溶劑，DMF和DMSO都是高沸點溶劑，難以純化，分離和回收。(3)反應(yīng)過程中使用無水LiBr作催化劑，此催化劑及其容易吸潮而失去催化效果。(4)反應(yīng)過程中使用碘甲烷價格較貴，且該試劑有毒。

根據(jù)專利CA2755561(WO?2010/109468報道了方案2的合成方法

根據(jù)該方法，鄰氰基芐氨與異氰酸甲酯在二氯甲烷作溶劑，反應(yīng)得到1-(2-異氰芐基)-3-甲基脲；1-(2-異氰芐基)-3-甲基脲和丙二酸二乙酯，在乙醇鈉作堿，反應(yīng)得到中間體2，或者，1-(2-異氰芐基)-3-甲基脲和丙二酸，在乙酸作溶劑，乙酸酐的作用下反應(yīng)得到中間體2；中間體2和三氯氧磷氯代反應(yīng)得到2-[(6-氯-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈。在上述方法中使用了劇毒物異氰酸甲酯，異氰酸甲酯受熱或者遇水會產(chǎn)生劇毒的氫氰酸氣體及其他刺激性及毒性氣體；方案2中使用的原料鄰氰基芐氨價格昂貴，不容易得到，造成成本升高，且在最后純化產(chǎn)物時，使用的是柱層析的方法，不符合工業(yè)化生產(chǎn)。

因此，長久以來需要不僅克服上述本領(lǐng)域方法中的問題，而且還要安全，有成本效益，以及工業(yè)上的可行制備阿格列汀中間體2-[(6-氯-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的，是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點，提供一種新的阿格列汀中間體2-[(6-氯-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈合成路線，其技術(shù)方案是：

一種阿格列汀中間體的合成方法，該中間體是2-[(6-氯-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈，合成步驟如下：

a：甲基脲與丙二酸或甲基脲與丙二酸酯，于有機溶劑中，在堿的作用下反應(yīng)，關(guān)環(huán)得1-甲基巴比妥酸；

b：將1-甲基巴比妥酸進行氯代反應(yīng)，得到3-甲基-6-氯尿嘧啶；

c：3-甲基-6-氯尿嘧啶于有機溶劑中，在堿的作用下與鄰氰基芐溴反應(yīng)得到阿格列汀中間體2-[(6-氯-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈。

步驟a中所述丙二酸酯為丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二異丙酯中的一種；所述有機溶劑為醋酸、甲醇、乙醇中的一種；所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鋰等有機堿或者無機堿中的一種，優(yōu)先選用甲醇鈉；反應(yīng)溫度為60-100℃，優(yōu)先選用70℃-90℃；

步驟b中所述氯代反應(yīng)的氯元素來自三氯氧磷；反應(yīng)溫度90-110℃，優(yōu)先選用110℃。