[發明專利]噻二唑類DPP?Ⅳ抑制劑的枸櫞酸鹽

有效

• 申請號: 201410381575.2
• 申請日: 2014-08-05
• 公開（公告）號: CN105315301B
• 公開（公告）日: 2018-04-03
• 發明（設計）人: 劉飛;彭巖;朱波;徐宏江;陳智林;田心;楊玲;張喜全;顧紅梅
• 申請（專利權）人: 連云港潤眾制藥有限公司;北京賽林泰醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61K31/522;A61P3/10;C07C59/265;C07C51/41
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技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及噻二唑類DPP-Ⅳ抑制劑的酸加成鹽，具體涉及式Ⅰ化合物的新的藥學上可接受的酸加成鹽，尤其涉及式Ⅰ化合物的枸櫞酸鹽，其制備方法、其藥物組合物及其治療受益于DPP-Ⅳ抑制的疾病尤其是治療Ⅱ型糖尿病的用途。

背景技術

以下為式Ⅰ化合物的結構式：

中國專利申請CN102807568公開了其具體結構、其制備方法以及其治療或預防受益于DPP-Ⅳ抑制的疾病的藥物中的用途。但是并未公開式Ⅰ化合物的具體鹽。

現已發現，使用式Ⅰ化合物的枸櫞酸鹽作為治療劑可成為更好成藥特性的藥物。

發明內容

本發明一方面提供一種8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-1-([1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-5-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-3-甲基-黃嘌呤(具有如下式Ⅰ的結構，下稱式Ⅰ化合物)的酸加成鹽。

其中所述酸選自枸櫞酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、草酸、醋酸、對甲苯磺酸、硫酸或鹽酸。

本發明具體提供一種式Ⅰ化合物的枸櫞酸鹽。

本發明的式Ⅰ化合物的枸櫞酸鹽，其中式Ⅰ化合物與枸櫞酸的摩爾比為1:0.5～2，優選1:0.5～1.5，最優選1:0.9～1。

本發明提供式Ⅰ化合物的單枸櫞酸鹽，其結構式如下：

另一方面，本發明提供一種式Ⅰ化合物的酸加成鹽的制備方法，該方法包括將式Ⅰ化合物與相應酸在由單一溶劑或多種溶劑的混合物組成的適宜溶劑系統中混合，后分離得到式Ⅰ化合物的酸加成鹽。

具體地，本發明提供一種制備上述式Ⅰ化合物的枸櫞酸鹽的方法，該方法包括將式Ⅰ化合物與枸櫞酸在由單一溶劑或多種溶劑的混合物組成的適宜溶劑系統中混合，后分離得到式Ⅰ化合物的枸櫞酸鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種制備式Ⅰ化合物的單枸櫞酸鹽的方法，該方法包括將式Ⅰ化合物與枸櫞酸在由單一溶劑或多種溶劑的混合物組成的適宜溶劑系統中混合，后分離得到式Ⅰ化合物的單枸櫞酸鹽，其中式Ⅰ化合物與枸櫞酸的摩爾比為1:1～1.2，優選摩爾比為1:1～1.1。

其中式Ⅰ化合物可參考公開文獻例如中國專利申請CN102807568中公開的方法進行制備。

其中反應溫度為0-50℃。適宜的反應溫度為0-35℃。

其中反應可在氮氣等惰性氣體的保護下進行，反應時間1-5h。

其中所述的溶劑包括醚類、醇類、酮類、腈類、酯類、烷烴類和鹵代烷烴類，具體的溶劑例如四氫呋喃、二氧六環、異丙醚、乙醚、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、己烷、二氯甲烷、三氯甲烷。

本發明的式Ⅰ化合物的枸櫞酸鹽可以使用本領域公知的技術進行分離，例如過濾、濃縮、噴霧干燥等。進一步地還可以使用標準技術進行干燥，還可以通過重結晶等常規手段對本發明的式Ⅰ化合物的枸櫞酸鹽進行提純。

再一方面，本發明提供一種藥物組合物，其含有作為有效成分的治療有效量的式Ⅰ化合物的枸櫞酸鹽和藥學上可接受的載體。具體地，其中式Ⅰ化合物的枸櫞酸鹽為式Ⅰ化合物的單枸櫞酸鹽。

進一步地，本發明提供式Ⅰ化合物的枸櫞酸鹽以及含有它們的藥物組合物在制備治療受益于DPP-Ⅳ抑制的疾病尤其是治療Ⅱ型糖尿病的藥物中的用途。具體地，其中式Ⅰ化合物的枸櫞酸鹽為式Ⅰ化合物的單枸櫞酸鹽。

經研究發現，式Ⅰ化合物的枸櫞酸鹽與其他鹽例如富馬酸鹽、苯甲酸鹽相比，具有出乎意料的優勢：式Ⅰ化合物的枸櫞酸鹽很容易成鹽，可以方便、低成本、高收率地制備得到；式Ⅰ化合物的枸櫞酸鹽具有較好的藥代動力學參數，例如較高的生物利用度；式Ⅰ化合物的枸櫞酸鹽具有更好的化學和物理穩定性，例如在高溫或高濕條件下或在制備和貯存期間，雜質的形成少。

具體實施方式

下面的實施例可更詳細地說明本發明，但不以任何形式限制本發明。

按照CN102807568的記載，制備得到式Ⅰ化合物。

實施例1式Ⅰ化合物的單枸櫞酸鹽的制備

室溫下，將式Ⅰ化合物(2g，4.3mmol)和枸櫞酸(0.9g，4.7mmol)于丙酮(20ml)中，持續攪拌2h。冷卻過濾，真空烘箱50℃減壓干燥，得式Ⅰ化合物的單枸櫞酸鹽(2.5g)。

實施例2式Ⅰ化合物的單枸櫞酸鹽的制備