[發(fā)明專利]金絲桃素的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410380705.0
• 申請(qǐng)日: 2014-08-05
• 公開（公告）號(hào): CN104193610A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鐘世安;周成赟;蘇霞;張小娜;朱小紅;李慧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C50/36
• 分類號(hào): C07C50/36;C07C46/00
• 代理公司: 長(zhǎng)沙市融智專利事務(wù)所 43114
• 代理人: 魏娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)物合成領(lǐng)域，具體涉及一種金絲桃素的合成方法。

背景技術(shù)

貫葉連翹，又稱貫葉金絲桃，以全草入藥，味苦、辛，性平，有止血生肌、解毒消炎等作用。貫葉連翹植物中最具有活性成分的物質(zhì)是一種二蒽醌類化合物-金絲桃素。據(jù)報(bào)道,金絲桃素、偽金絲桃素還具有抗病毒、抗抑郁、抗AIDS等多種藥理作用,使得貫葉金絲桃成為近年世界最暢銷的草藥之一。除貫葉連翹植物外，金絲桃素還廣泛存在于金絲桃屬類植物。

金絲桃素是一種天然的植物活性成分，其具有從植物中提取的金絲桃素在市場(chǎng)上十分受歡迎，但是由于植物中的金絲桃素含量十分稀少，只有0.3％～0.5％，單純從植物中提取，提取成本較高。此外，提取金絲桃素工藝流程復(fù)雜等缺點(diǎn)造成金絲桃素的生產(chǎn)不能滿足市場(chǎng)需求。由于金絲桃素廣泛的醫(yī)用價(jià)值，以及在現(xiàn)代醫(yī)藥領(lǐng)域不可替代的醫(yī)療潛質(zhì)，不斷擴(kuò)增的市場(chǎng)需求，使得利用天然藥物合成金絲桃素具有極其重要的現(xiàn)實(shí)意義。

化學(xué)合成金絲桃素可以解決上述一些需求上的不足,因此化學(xué)合成中藥成分的方法意義重大。目前化學(xué)合成金絲桃素主要有以下幾種方法：(1)利用3,5一二甲氧基苯甲酸甲酷為初始原料經(jīng)過(guò)過(guò)輕烷基化反應(yīng)、酯交換反應(yīng)等六步反應(yīng)合成3,5一二甲氧基一鄰苯二甲酸酯這一中間體，再利用中間體合成金絲桃素。這種方法單步收率較高，但多步綜合產(chǎn)率較低，純度不高。(2)先以丙酮和甲酸乙酯為起始原料經(jīng)過(guò)四步合成大黃素，再經(jīng)過(guò)催化劑光照條件下形成金絲桃素粗品。缺點(diǎn)是其中需要用到很多的有機(jī)溶劑，并且步驟較多，造成總體產(chǎn)率偏低，需要多次過(guò)柱。(3)直接以大黃素粗品為原料，經(jīng)還原得到大黃素蒽酮后再通過(guò)催化劑縮合得到原金絲桃素，然后經(jīng)過(guò)單色光或者高功率的燈光照，將原金絲桃素轉(zhuǎn)化成金絲桃素，由于光照時(shí)光線難以控制，且很難集中，導(dǎo)致反應(yīng)速率慢，反應(yīng)不完全，因此不僅反應(yīng)的時(shí)間長(zhǎng)、得到的產(chǎn)品收率低，且非常不適合工業(yè)化應(yīng)用，只能在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行小范圍的實(shí)驗(yàn)。且在以大黃素為原料制備金絲桃素的過(guò)程中，均需先得到中間產(chǎn)物大黃素蒽酮，然后再進(jìn)行二聚縮合反應(yīng)得到原金絲桃素，導(dǎo)致工藝過(guò)程復(fù)雜，成本高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種產(chǎn)物純度和收率高、步驟簡(jiǎn)單、環(huán)保、成本降低、適合工業(yè)化生產(chǎn)的金絲桃素的合成方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

金絲桃素的合成方法，包括以下步驟：(a)將大黃素和叔丁醇鹽溶解于水中，在保護(hù)氣氛下，加入氫醌，微波照射，在90-100℃下反應(yīng)4～6h，然后轉(zhuǎn)移至密閉容器中，在120-140℃繼續(xù)反應(yīng)8～12?h，反應(yīng)完成后再加入無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)溶液pH至3-4沉淀，經(jīng)過(guò)濾、洗滌、干燥后一步得到原金絲桃素；(b)將得到的原金絲桃素和亞碘酰苯類物質(zhì)溶于丙酮中，在45～55℃下反應(yīng)4～8h，反應(yīng)后過(guò)濾，收集濾液，經(jīng)蒸發(fā)濃縮、洗滌、過(guò)濾、重結(jié)晶，得到金絲桃素。

所述步驟(b)中的亞碘酰苯類物質(zhì)選自亞碘酰苯、二氯亞碘酰苯或二乙酰氧基碘苯中的一種或幾種。

所述步驟(b)中原金絲桃素與亞碘酰苯類物質(zhì)的摩爾比為1：0.5～1.2。

所述步驟(b)中原金絲桃素與亞碘酰苯類物質(zhì)的摩爾比優(yōu)選為1:0.5～1。

所述步驟(b)中，每1mg原金絲桃素溶于1～2?mL丙酮中。

所述步驟(a)中大黃素、叔丁醇鹽與氫醌的摩爾比為1:3～5：2～3。

所述步驟(a)中，每10mg大黃素溶解于1～2?mL水中。

所述無(wú)機(jī)酸優(yōu)選為稀鹽酸或稀硫酸。

稀鹽酸或稀硫酸的濃度優(yōu)選為3-5質(zhì)量％。

所述叔丁醇鹽為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉中的一種或幾種。

所述步驟(a)中保護(hù)氣氛優(yōu)選為氮?dú)鈿夥眨⒉üβ蕿?00～500W。

所述步驟(a)中優(yōu)選用水洗滌至中性。

其中，所述步驟(b)中優(yōu)選用正己烷洗滌，加入甲醇進(jìn)行重結(jié)晶。

在本發(fā)明的合成步驟中，通過(guò)對(duì)上述原料配比和各個(gè)反應(yīng)參數(shù)的優(yōu)選，能夠進(jìn)一步獲得純度和收率更高的原金絲桃素和金絲桃素產(chǎn)物。

本發(fā)明的合成方法的優(yōu)勢(shì)在于：