[發明專利]8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓的制備方法

有效

• 申請號: 201410380481.3
• 申請日: 2014-08-05
• 公開（公告）號: CN104130188A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 周國春;徐斌;王德才
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16;C07C209/50;C07C211/29
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

1.一種制備式(I)化合物或其鹽的方法，其特征在于包括如下步驟：

i)：式(III)化合物與氯化鋁反應，得到式(II)化合物；

ii)：式(II)化合物在硼氫化鈉與步驟i)中所用氯化鋁的共同作用下進行還原反應，得到式(I)化合物；

其反應過程為：

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在步驟i的反應結束后，不對式(II)化合物進行分離純化，而將其直接用于步驟ii的反應中。

3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于在步驟i的反應中，氯化鋁與式(III)化合物的摩爾比為2.5:1～1:1，優選2:1～1.6:1，進一步優選1.8:1。

4.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于在步驟i的反應中，反應溫度120℃～180℃，優選140℃～160℃，進一步優選150℃～160℃。

5.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于在步驟ii的反應中，式Ⅱ化合物與硼氫化鈉的摩爾比為1:4～1:0.5，優選1:2.5～1:1.5，進一步優選1:2。

6.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于在步驟ii的反應中，反應溫度為35℃～120℃，優選40℃～120℃，進一步優選40℃～80℃。

7.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于在步驟ii的反應中，進一步加入三甲基氯硅烷，其中三甲基氯硅烷與硼氫化鈉的摩爾量比為0.05:1～1:1，優選0.05:1～0.2:1。

8.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于在步驟ii的反應中，其反應溶劑選自四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,4-二氧六環、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一種或幾種，優選1,2-二氯乙烷或四氫呋喃。

9.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于在步驟i的反應中，其反應時間為5～12h，優選6～10h；在步驟ii的反應中，其反應時間為6h～48h，優選為12h～36h；或者式(I)化合物進一步與酸或酸性氣體反應制備式(I)化合物的鹽。

10.一種制備式(V)化合物或其鹽的方法，其特征在于包括如下步驟：

a)：以對氯苯乙腈和2-氯丙酸為原料，在羧酸活化試劑的存在下，反應生成式(Ⅳ)化合物；

b)：式(Ⅳ)化合物在還原劑作用下進行還原反應得到式(V)化合物；

11.根據權利要求10所述的方法，其特征在于在步驟a中，所述羧酸活化試劑選自三氟甲磺酸酐、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐或三甲基氯硅烷中的一種或幾種，優選三氟甲磺酸酐；羧酸活化試劑與對氯苯乙腈的摩爾比為0.1:1～2:1，優選0.25:1～1:1。

12.根據權利要求10所述的方法，其特征在于在步驟a中，向反應中加入催化劑，催化劑選自氯化鋅、氯化鋁、四氯化錫、氯化鈷、氯化鐵、氯化亞鐵、氯化鎂、氯化鈀、氯化鎳、三甲基氯硅烷中的一種或幾種；催化劑與對氯苯乙腈的摩爾比為1:1～0.1:1。

13.根據權利要求10所述的方法，其特征在于在步驟a中，2-氯丙酸與對氯苯乙腈的摩爾比為1:1～10:1，優選1.5:1～5:1；該步驟中的反應溫度為-10℃～120℃，優選0℃～75℃。

14.根據權利要求10所述的方法，其特征在于在步驟b中，所述還原劑選自硼烷、二烷基硼烷、堿金屬三烷基硼氫化物、堿金屬鋁氫化物、堿金屬三烷氧基鋁氫化物、二烷基鋁氫化物或H₂，其中可任選地存在還原助劑；或者還原劑選自硼烷四氫呋喃絡合物與硼烷二甲硫醚絡合物。

15.根據權利要求10所述的方法，其特征在于在步驟b中，還原劑選自硼氫化鈉或硼氫化鉀，且其中存在還原助劑，還原助劑選自氯化鋁、氯化鋅、氯化鎂、四氯化鈦、氯化鈷、氯化鎳、氯化鈀、氯化鐵、氯化亞鐵、碘、三甲基氯硅烷中的一種或多種。

16.根據權利要求14或15所述的方法，其特征在于在步驟b中，還原劑與式Ⅴ化合物的摩爾比為1:1～10:1，優選1:1～6:1；任一一種還原助劑與式Ⅴ化合物的摩爾比為1:1～20:1，優選為1:10:1。

17.根據權利要求10所述的方法，其特征在于在步驟b中，反應溫度為40℃～110℃；優選60℃～80℃。反應溶劑選自四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,4-二氧六環、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一種或幾種，優選1,2-二氯乙烷或四氫呋喃；或者式(V)化合物進一步與酸或堿反應得到式(V)化合物的鹽。