[發(fā)明專利]8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410380481.3
• 申請日: 2014-08-05
• 公開（公告）號: CN104130188A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周國春;徐斌;王德才
• 申請（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16;C07C209/50;C07C211/29
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓及其中間體的制備方法。

背景技術(shù)

5-羥色胺是重要的中樞系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，通過對下丘腦腹內(nèi)側(cè)核和外側(cè)區(qū)的作用，使患者產(chǎn)生飽感，進(jìn)而減少食物的攝取，達(dá)到減輕體重的目的。其中5-HT2C受體亞型與抑制食欲具有密切的關(guān)系。

氯卡色林是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制食欲的藥物，于2005年由美國艾尼納制藥公司開發(fā)研制，其特異性靶點(diǎn)是5-HT2C，對于控制食欲有很強(qiáng)的作用，而對于5-HT2A或者5-HT2B受體則沒有作用，這兩個受體分別與心血管疾病和引起幻覺相關(guān)。

由于目前所有文獻(xiàn)報道的氯卡色林的合成制備路線中均未使用不對稱合成技術(shù)，都是在最后階段對本發(fā)明所制備的目標(biāo)化合物式Ⅰ化合物進(jìn)行拆分才得到氯卡色林，所以式Ⅰ化合物是合成氯卡色林過程中最重要的中間體。

目前為止，專利文獻(xiàn)中已有報道的具有潛在工業(yè)價值的氯卡色林及其中間體的相關(guān)合成路線以及工藝見下：

路線一：

在專利WO2005/019179中公開了路線一所述路線，先以對氯苯乙胺與2-氯丙酰氯反應(yīng)后得式Ⅲ化合物，由式Ⅲ化合物在三個當(dāng)量氯化鋁催化下熔融發(fā)生傅克反應(yīng)生成式Ⅱ化合物，純化后再利用硼烷四氫呋喃絡(luò)合物還原制備式Ⅰ化合物的方法。該方法所用氯化鋁當(dāng)量過大，工業(yè)放大后不利于處理，對環(huán)境也不友好，該路線具有較大的改進(jìn)空間。

路線二：

在專利WO2005/019179中同時公開了路線二所述路線，式Ⅲ化合物先利用硼烷四氫呋喃絡(luò)合物還原得式Ⅴ化合物后，再用1.5個當(dāng)量左右的氯化鋁關(guān)環(huán)獲得式Ⅰ化合物。

路線三：

專利WO2007/120517中公開了路線三所述路線，以對氯苯乙醇為原料，用三溴化磷進(jìn)行溴化后再與異丙醇胺反應(yīng)得到相應(yīng)的產(chǎn)物，再用氯化亞砜氯化制得式Ⅴ化合物，用氯化鋁關(guān)環(huán)得式Ⅰ化合物。該路線使用了三溴化磷，工業(yè)使用較危險且污染也大。

路線四：

專利WO2008/070111中公開了路線四所述路線，以對氯苯乙酸替代路線三中對氯苯乙醇為原料，其與異丙醇胺進(jìn)行縮合后再還原，之后經(jīng)過類似路線三步驟得到終產(chǎn)物。該路線所用縮合試劑為硼酸，苯硼酸，縮合反應(yīng)需要長時間分水，對水分要求高，生產(chǎn)周期長。

路線五：

專利CN103333111A中公布了路線五所述路線，該路線又以對氯苯乙酸酯替代對氯苯乙酸為原料，與異丙醇胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，再經(jīng)氯化，還原，成環(huán)反應(yīng)得到式Ⅰ化合物。該路線所用原料對氯苯乙酸酯不是常用工業(yè)原料，不易大量獲取，成本較高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種成本更低、操作方便、生產(chǎn)安全、收率高的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓的制備方法。

本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到：

一種制備式(I)化合物或其鹽的方法，其包括如下步驟：

i)：式(III)化合物與氯化鋁反應(yīng)，得到式(II)化合物；

ii)：式(II)化合物在硼氫化鈉與步驟i)中所用氯化鋁的共同作用下進(jìn)行還原反應(yīng)，得到式(I)化合物；

其反應(yīng)過程為：

在步驟i的反應(yīng)結(jié)束后，不對式(II)化合物(8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓-2-酮)進(jìn)行分離純化，而將其直接用于步驟ii的反應(yīng)中。

本發(fā)明中的式Ⅲ化合物可按現(xiàn)有方法制備，例如參照WO?2005/019179已經(jīng)公布的方法，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以通過對氯苯乙胺與2-氯丙酰氯在諸如三乙胺這樣的縛酸劑作用下利用一般的成酰胺反應(yīng)方便制得式Ⅲ化合物，同樣利用公布的方法可以進(jìn)一步純化得到式Ⅲ化合物。