[發明專利]制備化合物的方法及其合成中間體在審

申請號：	201410380387.8	申請日：	2010-03-11
公開（公告）號：	CN104193676A8	公開（公告）日：	2016-08-17
發明（設計）人：	S·斯皮納利;V·利維	申請（專利權）人：	EOS倫理腫瘤學公司（簡稱“EOS公司”）
主分類號：	C07D215/22	分類號：	C07D215/22;C07C271/24
代理公司：	北京市中咨律師事務所 11247	代理人：	安佩東;黃革生
地址：	意大***	國省代碼：	意大利;IT
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摘要：
搜索關鍵詞：	制備化合物方法及其合成中間體
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【說明書】：

本申請為2010年3月11日提交的申請號為PCT/EP2010/001519、發明名稱為“制備6-(7-((1-氨基環丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺的方法及其合成中間體”的國際申請的分案申請，該國際申請于2011年9月15日進入中國國家階段，申請號為201080011948.7。?

發明領域

本發明涉及制備式(I)的6-(7-((1-氨基環丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺及其可藥用鹽的方法。本發明的另一個目的是用于制備化合物(I)的新中間體。?

背景技術

WO?2008/112408?A1和US?2008/0227812?A1公開了用于治療瘤形成的具有喹啉結構的血管生成抑制劑。?

所公開的產物之一是上述專利申請的實施例3所述的式(I)的6-(7-((1-氨基環丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺。?

根據所述的文獻，化合物(I)通過在酸介質中或通過氫解將芐氧基羰基保護基從化合物1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)環丙基氨基甲酸芐基酯(II)除去來制備:?

以得到化合物(I)。?

化合物(II)在多個步驟中用不同的方法得到，其中將芐氧基羰基保護的1-氨基-1-環丙基甲基部分通過以下方法引入：將從式(III)的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)環丙烷甲酸得到的酰疊氮:?

在芐醇的存在下進行Curtius重排,?

或通過將式(IV)的6-(7-羥基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺:?

用式(V)的1-芐氧基羰基氨基-1-甲基甲磺酰基氧基甲基-環丙烷烷基化?

上述申請沒有提供通過以上所述的這兩種反應制備化合物(II)以及將化合物(II)轉化成(I)收率。?

化合物(III)通過以下方法制得：將1-羧基-1-環丙基甲基部分在4-羥基-3-甲氧基苯乙酮中以乙酯的形式引入，隨后形成4-羥基喹啉環，最后引入1-萘基羧基酰氨基片段。?

眾所周知的是，需要使用疊氮化物的反應例如酰疊氮的形成或后者的Curtius重排具有潛在的危險，因為它們有爆炸的風險，因此它們不適用于大規模的制備。?

WO?2008/112408和US?2008/0227812所報道的合成方法包括一種通用的合成流程，其中產物的環烷基-烷基部分通過環烷基-烷基甲磺酸酯和羥基或氨基苯乙酮之間的反應來引入，然后硝化以得到硝基苯乙酮，將硝基還原成氨基，形成4-羥基喹啉環，將后者進一步后處理以得到終產物。上述申請沒有提供將該方法用于化合物(I)或其它所述產物的實例。?

發明的公開?

本發明涉及以高收率和純度制備化合物(I)及其可藥用鹽的方法。該方法與以上所述的那些方法相比具有各種優點，尤其是它避免了形成相當于產物(III)的酰疊氮及其Curtius重排以得到產物(II)的步驟。此外，本發明還提供了用于制備化合物(I)的新中間體。?

本發明的一個方面是制備式(I)化合物6-(7-((1-氨基環丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺或其可藥用鹽的方法:?

該方法包括以下步驟:?

a)將式(VI)的氨基-保護的1-氨基-1-羥基甲基環丙烷:?

其中R和R’與它們所連接的氮原子一起代表保護的伯氨基，?

與式(VII)的4-羥基-3-甲氧基苯乙酮:?

在Mitsunobu反應條件下反應以得到式(VIII)化合物:?

其中R和R’如以上所定義；?

b)將式(VIII)化合物硝化以得到式(IX)化合物:?

其中R和R’如以上所定義；?

c)將式(IX)化合物與式(XV)化合物反應:?