[發明專利]一種單N-叔丁氧羰基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷鹽酸鹽的合成方法

在審

• 申請號: 201410380259.3
• 申請日: 2014-08-04
• 公開（公告）號: CN105315287A
• 公開（公告）日: 2016-02-10
• 發明（設計）人: 杜峰;豐楓;許孝良
• 申請（專利權）人: 杭州沙力醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/10
• 分類號: C07D487/10
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

(一)技術領域

本發明涉及一種單N-叔丁氧羰基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷鹽酸鹽的合成方法。

(二)背景技術

2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷，擁有與DNA的雙螺旋結構類似的環系，可作為模板小分子來合成多種多樣的化合物庫，也可能在醫藥工業中為未來的先導化合物提供新的藥效基團。但是2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷的合成難度極高，限制了以2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷為母核的藥物研發。

關于2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷的合成報道最早見于Govaert,F.J.發表的文獻[ProceedingsoftheKoninklijkeNederlandseAkademievanWetenschappen(1934),37,156-62]，當時2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷作為一個副產物首次被發現。1946年，Govaert,F.；Beyaert,M.等人發表的文獻[BulletindesSocietesChimiquesBelges(1946),55,106-17]專門提到了2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷的合成，但文獻僅合成到2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷為止，并沒有做單邊氮原子保護的2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷。直到2008年，Burkhard,JohannesandCarreira,ErickM.等[OrganicLetters,10(16),3525-3526；2008]才第一次報道了單邊保護的2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷的合成方法，該路線以3-溴季戊四醇為原料，通過七步反應得到單-叔丁氧羰基保護的2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷(并做成草酸鹽提純)，合成路線如下所示：

上述合成路線步驟長，其中三步用到了柱層析，總收率低于10％，只適合實驗室研究，不能放大生產。

WO2010108268A1公開了另一種合成單-叔丁氧羰基保護的2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷草酸鹽的方法，其合成路線如下：

上述合成路線同樣存在步驟多、收率低的缺點；且高壓胺解反應和使用強腐蝕性的三溴化磷對設備要求更高。這些因素都限制了其工業化。因此找出一條適合放大生產2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷的合成方法是當今科研工作者的研究方向。

目前已知的單-叔丁氧羰基保護的2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷的合成方法在提純時都做成了草酸鹽，而單-叔丁氧羰基保護的2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷鹽酸鹽的合成并無文獻報道。(草酸鹽在某些情況下要重新游離使用，而胺的鹽酸鹽在使用時可完美代替游離態，有更廣泛的應用，而且相較于游離態更利于儲存。)

(三)發明內容

本發明的目的在于提供一種單N-叔丁氧羰基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷鹽酸鹽的合成方法，具有產物收率高、純度好、提純方便、直接得到易于使用的鹽酸鹽等優點，適合工業化放大生產。

為實現上述發明目的，本發明采用如下技術方案：

一種式(III)所示的單N-叔丁氧羰基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟：

(1)以式(I)所示的2,6-二苯甲基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷為原料，在催化劑和二碳酸二叔丁酯((Boc)₂O)存在下通入氫氣進行氫化和Boc保護反應，得到式(II)所示的雙N-叔丁氧羰基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷；所述的催化劑選自下列之一：鈀炭、二氧化鉑、鉑碳、氫氧化鈀/碳；

(2)在由甲醇和非質子性溶劑組成的混合溶液中加入乙酰氯，攪拌后加入雙N-叔丁氧羰基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷，室溫下充分攪拌反應，所得反應混合物經后處理得到式(III)所示的N-叔丁氧羰基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷鹽酸鹽；

進一步，步驟(1)所述氫化和Boc保護反應在質子性溶劑中進行，所述的質子性溶劑優選甲醇、乙醇、四氫呋喃中的一種或任意幾種的組合。

進一步，步驟(1)所述的催化劑優選鈀碳催化劑或氫氧化鈀/碳，最優選鈀碳催化劑。

進一步，步驟(1)中，所述2,6-二苯甲基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷與二碳酸二叔丁酯的投料摩爾比為1：2-2.5，所述2,6-二苯甲基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷與催化劑的投料質量比為1：0.05-0.2。

進一步，步驟(1)中，所述氫化和Boc保護反應在室溫、氫氣壓力為0.1-0.3MPa下進行，反應時間為4-16小時。