[發明專利]一種單N-叔丁氧羰基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷鹽酸鹽的合成方法

在審

• 申請號: 201410380259.3
• 申請日: 2014-08-04
• 公開（公告）號: CN105315287A
• 公開（公告）日: 2016-02-10
• 發明（設計）人: 杜峰;豐楓;許孝良
• 申請（專利權）人: 杭州沙力醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/10
• 分類號: C07D487/10
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

1.一種式(III)所示的單N-叔丁氧羰基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟：

(1)以式(I)所示的2,6-二苯甲基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷為原料，在催化劑和二碳酸二叔丁酯存在下通入氫氣進行氫化和Boc保護反應，得到式(II)所示的雙N-叔丁氧羰基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷；所述的催化劑選自下列之一：鈀炭、二氧化鉑、鉑碳、氫氧化鈀/碳；

(2)在由甲醇和非質子性溶劑組成的混合溶液中加入乙酰氯，攪拌后加入雙N-叔丁氧羰基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷，室溫下充分攪拌反應，所得反應混合物經后處理得到式(III)所示的N-叔丁氧羰基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷鹽酸鹽；

2.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)所述氫化和Boc保護反應在質子性溶劑中進行。

3.如權利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的質子性溶劑選自下列一種或任意幾種的組合：甲醇、乙醇、四氫呋喃。

4.如權利要求1～3之一所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述氫化和Boc保護反應在室溫、氫氣壓力為0.1-0.3MPa下進行，反應時間為4-16小時。

5.如權利要求1～3之一所述的合成方法，其特征在于：步驟(2)中，所述的非質子性溶劑選自下列一種或幾種的組合：乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯。

6.如權利要求4所述的合成方法，其特征在于：步驟(2)中，在由甲醇和非質子性溶劑組成的混合溶液中加入乙酰氯，攪拌10-30min后加入雙N-叔丁氧羰基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷，室溫下攪拌反應1-3天。

7.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述2,6-二苯甲基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷與二碳酸二叔丁酯的投料摩爾比為1：2-2.5，所述2,6-二苯甲基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷與催化劑的投料質量比為1：0.05-0.2；步驟(2)中，雙N-叔丁氧羰基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷、乙酰氯、甲醇的投料摩爾比為1：0.8-0.9：0.8-0.9。

8.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于：式(I)所示的2,6-二苯甲基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷采用如下方法制備：

在乙腈中以及氮氣保護下，季戊四醇和三氟甲磺酸酐在二異丙基乙胺的作用下反應生成季戊四醇的三氟甲磺酸酯，然后不經分離再加入二苯甲胺和二異丙基乙胺進行關環反應，得到式(I)所示的2,6-二苯甲基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷；反應式如下所示：

9.如權利要求8所述的合成方法，其特征在于：生成季戊四醇的三氟甲磺酸酯的反應在-30℃～-10℃℃條件下進行，反應時間在0.5～2小時；所述關環反應在70℃～90℃條件下進行，反應時間在3～16小時。

10.如權利要求8所述的合成方法，其特征在于：季戊四醇、三氟甲磺酸酐、二異丙基乙胺、二苯甲胺的投料摩爾比為1：4：8：2，其中二異丙基乙胺為分兩批加入，每批加入4當量。