[發明專利]治療性施用DHE用于快速減輕偏頭痛而使副作用分布最小化的方法

在審

• 申請號: 201410379903.5
• 申請日: 2008-02-11
• 公開（公告）號: CN104188907A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發明（設計）人: R·O·庫克;S·B·施魯斯伯里;N·N·拉馬丹;T·A·阿默
• 申請（專利權）人: MAP藥物公司
• 主分類號: A61K9/12
• 分類號: A61K9/12;A61K31/48;A61P25/06;A61M11/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 沈曉書;黃革生

本申請為2008年2月11日提交的、發明名稱為“治療性施用DHE用于快速減輕偏頭痛而使副作用分布最小化的方法”的PCT申請PCT/US2008/001829的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段的日期為2009年10月10日，申請號為200880011629.9。

技術領域

本發明涉及治療偏頭痛的方法。特別的是，本發明涉及治療偏頭痛和相關癥狀同時使與施用減輕偏頭痛癥狀的藥物相關的副作用或不良反應最小化的方法。更特別的是，本發明涉及包含雙氫麥角胺(DHE)的藥物組合物和方法，其中將這些藥物組合物施用于患者，用于治療偏頭痛而無副作用。

背景技術

偏頭痛是引起患者就醫的最常見的頭痛。根據美國偏頭痛研究II，在美國約2800萬年齡在12至更大的人(約13％的人口)患有頭痛，其符合由國際頭痛協會建立的偏頭痛的醫學定義。這相當于每四個美國家庭中有一個偏頭痛患者。與十年前相比，被診斷的頭痛符合偏頭痛的醫學定義的患者的比例已經增加了。所有偏頭痛患者中的大多數(53％)的疼痛的特征在于或者引起嚴重的損傷或者迫使他們時常一次臥床休息數天。在過去的十年中，醫師探索治療偏頭痛的方法并沒有顯著的改變。(Lipton?RB等人,Headache,(2001)41:638-645,646-657)。

已經制定了用于診斷偏頭痛的三項鑒定偏頭痛(ID偏頭痛)的臨床決策。(Stewart?WF等人,Neurology?1994；44(6?suppl?4):S17-23)。偏頭痛是一類主要的頭痛，某些人隨著時間反復發作。偏頭痛與其它頭痛不同，因為它們伴隨例如惡心、嘔吐或對光敏感的癥狀發生。在大多數人中，僅在頭的一側感覺到搏動的疼痛。偏頭痛分為“有先兆”或“無先兆”。先兆是一組神經學癥狀，通常是視力模糊，其作為警告標志。具有先兆的患者在頭痛開始前不久通常看到鮮明彩色的閃光或閃爍的光。但是，大多數偏頭痛患者不具有這些警告標志。

多種體液物質被認為是偏頭痛的主要因素。這些包括5-羥色胺、組胺、前列腺素、血小板因子、內啡肽和血管活性神經肽。許多研究人員已經研究了偏頭痛的病原學。目前的研究不再完全支持血管性頭痛的血管擴張/血管收縮機制，即動脈擴張引起疼痛和收縮等于減輕。現在研究還涉及無菌炎癥，可能發生在硬膜中，作為引起血管性頭痛的因素。未知的觸發器活化血管周圍三叉神經軸突，其釋放血管活性神經肽(P物質、降鈣素基因相關肽等)。這些物質產生局部炎癥，即血管擴張、血漿外滲、肥大細胞脫粒，這些引起刺激傳導到腦干和更高中樞，其反過來引發頭痛(Moskowitz,M.A.(1992)Neurogenic?versus?vascular?mechanisms?of?sumatriptan?and?ergot?alkaloids?in?migraite(舒馬普坦和麥角生物堿在偏頭痛中的神經性和血管性機制),Trends?Pharmacol.Sci.13,307-311)。

偏頭痛治療或是預防性治療，或是對癥治療。對于每月出現2至4或更多次頭痛的患者，如果它們嚴重得足以影響日常活動，可以選擇預防性藥物治療。β阻斷劑，例如普萘洛爾是最常用的。其它常用藥物包括5-羥色胺拮抗劑例如馬來酸美西麥角鈣通道阻斷劑阿米替林和麥角胺與顛茄生物堿和苯巴比妥的制劑。所有這些藥物具有顯著的副作用，包括鎮靜作用、無力和不能駕駛、口干、便秘、體質增加和胃腸道痙攣和疼痛。對于對癥治療，通常應用麥角胺和咖啡因其它用于治療偏頭痛的藥物包括半乳糖二酸異美汀非甾體抗炎藥(NSAID，例如等)、雙氫麥角胺和更新的曲坦，例如舒馬曲坦等。當頻繁應用麻醉藥，例如FIORINAL和(布他比妥和可待因)，除了遇到危險，還包括值得注意的反跳性頭痛和習慣性的可能性。

施用5-羥色胺激動劑很好實現了治療偏頭痛。最廣泛應用的5-羥色胺激動劑是曲坦，包括舒馬曲坦、佐米曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依來曲普坦、夫羅曲普坦和阿莫曲普坦。這些化合物與5-羥色胺5-HT_1D/1B受體特異性結合。在較小程度上，還將麥角生物堿例如酒石酸麥角胺(本文稱為麥角胺)和甲磺酸雙氫麥角胺(也稱為雙氫麥角胺或DHE)應用于多種疾病狀態，包括但不限于治療急性偏頭痛。