[發明專利]一種Ceritinib化合物及其藥物組合物

在審

• 申請號: 201410378637.4
• 申請日: 2014-08-01
• 公開（公告）號: CN105294650A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發明（設計）人: 趙俊;張建義;宗在偉
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體地說，涉及Ceritinib化合物的晶體形式、制備方法，包括含有這一化合物的藥物組合物及使用其的治療方法。

背景技術

Ceritinib(LDK378，又名：色瑞替尼)是一種ALK抑制劑，用于治療多種類型的晚期轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。Ceritinib是一種間變性淋巴瘤酶(ALK)酪氨酸激酶抑制劑，開發用于既往接受過Crizotinib(克唑替尼)治療的ALK+患者，而克唑替尼在Ceritinib之前是惟一獲批的ALK激酶抑制劑。結構式如下式I所示：

Ceritinib由諾華公司開發，于2014年4月29日獲FDA批準上市，是FDA批準的第二個ALK抑制劑，作為ALK陽性非小細胞肺癌特效藥，用于克唑替尼耐藥或不耐受的患者。體外試驗顯示，其ALK抑制效果和克唑替尼比較要高出20倍。一項涉及163例ALK+轉移性NSCLC患者的臨床研究證實了Ceritinib的安全性和療效，接受Ceritinib治療的患者中，有1/2的受試者腫瘤縮小，且該效用能夠平均維持7個月。Ceritinib的臨床常見不良反應包括腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道癥狀，實驗室異常情況包括肝藥酶、胰酶和血糖水平增高。

多晶型現象是物質存在一種以上結晶形式。化學物質的不同結晶形式可對藥物的儲存時間、溶解性、制劑性質及加工性質產生深遠影響。因此，在開發一種新藥物時，了解及控制多晶型現象，選擇合適的晶型制備藥物制劑具有重要的意義。

中國專利申請CN200780051064.2實施例7公開了一種Ceritinib鹽酸鹽的制備方法，制備過程未得到游離堿的固體形式，未提供Ceritinib的任何晶體信息。

中國專利申請CN201180060435.X公開了Ceritinib的A、B結晶形式及其制備方法。除此之外，未見有Ceritinib其它新的結晶形式公開報道。

發明內容

本發明的目的是提供了Ceritinib化合物的基本純的結晶形式，同時本發明還公開了晶型形式的制備方法，和含有其結晶形式的藥物組合物。

本發明的技術人員通過大量實驗意外地得到了Ceritinib化合物新的晶體形式，新晶體形式具有穩定性高的特點。

本發明提供了一種Ceritinib化合物，其結構式如式I所示：

其特征在于，所述Ceritinib化合物為晶體形式，所述晶型的X-射線粉末衍射圖中，在2θ衍射角為5.1、7.2、8.0、10.1、13.4、14.4、15.1、17.9、18.9處具有特征峰。

優選地，所述晶型的X-射線粉末衍射圖中，在2θ衍射角為5.1、7.2、8.0、10.1、12.3、13.4、14.4、15.1、16.9、17.9、18.9、20.5、22.0、23.1、24.4、25.3、26.0處具有特征峰。

進一步優選地，所述的Ceritinib化合物的晶體形式，具有基本如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。圖1中2θ、d值(晶面間距)和相對強度數據如表1所示。

表1

本發明還提供了Ceritinib化合物的晶體形式的一種制備方法，其制備方法為：將Ceritinib化合物的無定型結晶形式加入純化水中，40-60℃打漿2-5h，過濾干燥得到。進一步地，其制備方法為，將Ceritinib化合物的無定型結晶形式加入5～30倍重量的純化水中，加熱至40-60℃打漿2-5h，過濾干燥得到。

本發明還提供了另一種Ceritinib化合物，其結構式如式II所示，

其特征在于，所述Ceritinib化合物為晶體形式，所述晶體形式的X-射線粉末衍射圖中，在2θ衍射角為7.5、10.1、13.3、15.0、18.4、19.2、21.1、25.4處具有特征峰；

進一步地，所述Ceritinib化合物晶體形式的X-射線粉末衍射圖中，在2θ衍射角為7.5、7.8、10.1、12.5、12.7、13.3、14.3、15.0、15.3、18.4、19.2、19.5、19.6、20.2、20.7、21.1、21.7、22.5、24.4、24.9、25.4、26.0、26.5、26.8、28.2、29.9、30.9處具有特征峰。

進一步優選地，所述的Ceritinib化合物的晶體形式，具有基本如圖4所示的X-射線粉末衍射圖。圖4中2θ、d值和相對強度數據如表2所示。

表2