[發明專利]一類柔紅霉素的硒代衍生物，其制備方法及應用

在審

• 申請號: 201410374846.1
• 申請日: 2014-07-31
• 公開（公告）號: CN104086609A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 張殊佳;趙越
• 申請（專利權）人: 大連大學
• 主分類號: C07H15/252
• 分類號: C07H15/252;C07H1/00;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 趙淑梅;李馨

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種抗癌藥物柔紅霉素的硒代衍生物，其制備方法及抗腫瘤應用。

背景技術

蒽環類抗腫瘤抗生素是目前臨床上應用最為廣泛的藥物，如柔紅霉素、阿霉素、伊達比星、阿克拉霉素等。這些藥物中有些是天然的、有些是通過半合成或全合成得到。但蒽環類藥物普遍具有心臟毒性，這一點限制了蒽環類藥物的廣泛及長期使用。因此人們通過各種方法得到該類化合物，目的是要尋找抗癌活性好、毒性小的藥物。目前人們通過合成、半合成或天然得到的該類化合物已經超過2000多個。

柔紅霉素II是該類化合物中第一個開發并應用于臨床的抗腫瘤藥物，它主要用于治療急性白血病、急性淋巴細胞白血病等。

柔紅霉素具有通式II的結構：

但柔紅霉素也具有心臟毒性，這一點限制了其廣泛應用。因此，對其化合物結構進行改造，并進行生物活性測試是得到新的蒽環類化合物的方法。

硒是人體不可缺少的重要微量元素，大量實驗證明，缺硒可以引發癌癥，同時，硒具有防癌抗癌的能力。因此，在柔紅霉素藥物中引入硒元素，這是合成柔紅霉素衍生物的一個很好的思路。

發明內容

本發明針對現有技術中的抗癌藥物柔紅霉素具有心臟毒性的問題，提出將硒代化合物引入到柔紅霉素結構中，合成一種柔紅霉素的硒代衍生物，對柔紅霉素在醫藥領域的研究與應用具有非常重要的意義。

本發明的技術目的通過以下技術方案實現：

一類柔紅霉素的硒代衍生物，具有通式Ⅰ的結構：

其中R選自X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇和X₈中的一種，

本發明的另一技術目的在于提供所述柔紅霉素的硒代衍生物的制備方法，包括以下步驟：將柔紅霉素的鹽酸鹽與相應的取代硒代乙酸反應，得到所述柔紅霉素的硒代衍生物；

所述相應的取代硒代乙酸選自和n-Bu-SeCH₂COOH中的一種。

反應式如下：

進一步地，具體的步驟為：將柔紅霉素的鹽酸鹽溶解在二氯甲烷溶液中，加入二環己基碳二亞胺和N,N-二甲基氨基吡啶，常溫攪拌反應，將反應液抽濾除去不溶性固體，經柱層析分離得到所述柔紅霉素的硒代衍生物。

進一步地，所述常溫攪拌反應的時間為8-12h。

本發明的再一技術目的在于提供所述柔紅霉素的硒代衍生物在制備治療惡性腫瘤藥物中的用途。

本發明的與現有技術相比較具有以下優點：

(1)本發明在柔紅霉素3′位引入取代基，合成柔紅霉素衍生物，希望能從中篩選出抗癌活性好的抗癌藥物；

(2)本發明所引入的基團為硒代化合物，硒是人體中重要是微量元素，人體缺硒會引發癌癥，同時，硒還具有防癌抗癌的功能，因此，將硒引入到柔紅霉素中，合成柔紅霉素硒代衍生物，希望該類化合物具有較好的抗腫瘤活性；

(3)本發明柔紅霉素硒代衍生物的合成方法簡單、科學，便于工業化生產；

(4)本發明柔紅霉素硒代衍生物能用于醫藥領域中惡性腫瘤的治療。

具體實施方式

下述非限制性實施例可以使本領域的普通技術人員更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。

實施例1～8均采用以下步驟合成柔紅霉素硒代衍生物：將柔紅霉素鹽酸鹽(57mg，0.1mmol)加入到10mL干燥的二氯甲烷中，加入0.2mL三乙胺，加入相應的取代硒代乙酸(0.1mmol)，二環己基碳二亞胺(DCC，0.15mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP，10mg)，常溫攪拌8-12小時，薄層層析(TLC)檢查底物消失。將反應液抽濾除去不溶性固體，反應液用飽和氯化銨水溶液洗滌一次(25mL)，飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次(2×25mL)，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，殘夜以硅膠H色譜柱分離，洗脫劑為二氯甲烷：丙酮＝3:1。各產物的表征如下。

實施例1