[發明專利]一種白蛋白結合型紫杉醇長循環納米粒凍干制劑

在審

• 申請號: 201410373920.8
• 申請日: 2014-08-01
• 公開（公告）號: CN104208030A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發明（設計）人: 金義光;杜麗娜;李淼;馮雪;金仁熙
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/337;A61K47/42;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種具有腫瘤靶向性且具有長循環效應的白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍干制劑。

背景技術

紫杉醇是紅豆杉屬植物中提取的一種的具有抗腫瘤活性的次生代謝產物，為白色、無味的結晶或粉末，難溶于水，易溶于丙酮、氯仿、乙醚等有機溶劑。紫杉醇是一個復雜的二萜類化合物，具有含氧四環的紫杉烷環及酯側鏈，化學名為：5β，20-環氧-1，2α，4，7β，1β，13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2R，3S)]-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯，分子式為C₄₇H₅₁NO₁₄，分子量：853.906。它于1963年在美國癌癥研究所被發現，Monroe?E.Wall和Mansukh?C.Wani從太平洋紅豆杉(Taxus?brevifolia)樹皮中分離到了這種物質，并命名為紫杉醇。紫杉醇抗腫瘤機制是促進微管聚合和穩定已聚合微管，使快速分裂的的腫瘤細胞在有絲分裂階段被牢牢固定，微管不再分開，可將細胞阻斷在G2與M期，使腫瘤細胞復制受阻而死亡。臨床研究表明紫杉醇主要適用于卵巢癌和乳腺癌，對肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也有一定療效。紫杉醇是低毒、高效、廣譜的抗癌藥，是治療難治性卵巢癌最有效的藥物之一，在治療乳腺癌疾病中占據重要地位，也是目前市場需求量最大和銷售額最大的抗癌藥物。

目前臨床上最為常用的紫杉醇制劑是Bristol-Myers?Squibb公司的紫杉醇注射液采用聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇作為混合溶媒制成。處方中的聚氧乙烯蓖麻油會引起體內組胺釋放，導致全身過敏性反應，發生率為39％，其中嚴重的過敏反應發生率為2％。多數為I型變態反應，表現為支氣管痙攣性呼吸困難，蕁麻疹和低血壓。其他毒副作用包括骨髓抑制作用、神經毒性、心血管毒性、胃腸道反應、肝臟毒性、脫發等。為避免過敏反應，分別在給藥12小時前和6小時前服用地塞米松，在給藥前30～60分鐘注射苯海拉明口服及西替利嗪，且注射時要緩慢滴注，滴注時間較長。其所帶來的毒副作用對患者的生理和心理影響很大。

注射用紫杉醇白蛋白納米混懸劑(ABI-007)是近年來美國FDA批準的一種新型抗腫瘤藥物，用于治療聯合化療失敗的轉移性乳腺癌或輔助化療后6個月內復發的轉移性乳腺癌。ABI-007是一種通過人白蛋白穩定化的紫杉醇制劑。它能分散在生理鹽水溶液中以很高的紫杉醇濃度直接注射，不含毒性乳化劑，安全性提高。用藥前不需預防過敏反應的預處理治療，且能提高紫杉醇劑量，縮短滴注時間，在藥物有效率、降低毒副作用、縮短給藥時間方面較紫杉醇注射劑有很大提高。

絕大部分腫瘤內部血管生長迅速不規則，內部淋巴系統清除慢，存在腫瘤滲透增強因子，使大分子和納米顆粒易滯留在腫瘤內部，稱為“增強滲透和滯留效應”(Enhanced?Permeability?and?Retention，EPR)。納米給藥系統由于EPR效應可被動靶向到腫瘤。

納米給藥系統靜注后大部分被單核巨噬細胞系統(MPS)攝取，從而減少了在其他組織和細胞的分布。如果想避開MPS的攝取，需要通過長循環手段對納米給藥系統進行改進。

發明內容

普通白蛋白結合型紫杉醇納米粒由于未經長循環修飾，被動靶向作用較差。本發明提供了一種白蛋白結合型紫杉醇長循環納米粒凍干制劑，保留ABI-007在制劑處方方面的優點，并在此基礎上，在安全范圍內加入長循環材料，可進一步提高紫杉醇制劑的腫瘤靶向性，降低毒副作用。

本發明公開了一種白蛋白結合型紫杉醇長循環納米粒凍干制劑及其制備方法。

白蛋白結合型紫杉醇長循環納米粒凍干制劑中紫杉醇的量和輔料的量沒有限制，優選的白蛋白結合型紫杉醇長循環納米粒凍干制劑含有0.1％～50％重量比的紫杉醇，其余為輔料，并且輔料中白蛋白和長循環材料的比例為2∶1～30∶1重量比，優選的是輔料中白蛋白和長循環材料的比例為5∶1～20∶1重量比。由紫杉醇、白蛋白、長循環材料組成的白蛋白結合型紫杉醇長循環納米粒組合物在各成分比例合適以及制備方法適當的情況下，可不含其他輔料，得到的凍干制劑疏松，易被注射溶媒分散。但大部分情況下，白蛋白結合型紫杉醇長循環納米粒凍干制劑輔料中除白蛋白和長循環材料外，還含有基于改善外觀形狀、穩定性、重分散性的其他輔料，選自穩定劑、抗氧化劑、凍干保護劑。

白蛋白選自人血清白蛋白、牛血清白蛋白，優選的是人血清白蛋白。