[發明專利]一種吡啶并[3,4-d]嘧啶-4（3H）-酮衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201410373746.7
• 申請日: 2014-08-01
• 公開（公告）號: CN104130256A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 李進飛;李新玲;黃良富;歐陽浩
• 申請（專利權）人: 上海畢得醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域：

本發明涉及能夠抑制一種或多種激酶的吡啶[3,4-d]并嘧啶-4（3H）-酮衍生物的制備方法。

背景技術：

癌癥（cancer），亦稱為惡性腫瘤（malignant?neoplasm），由控制細胞生長增殖機制失常而引起的疾病。

????癌癥治療主要分為手術治療和化學治療。手術治療是許多早中期人體腫瘤最主要的有效治療方法，約60%的實體瘤以手術作為主要治療手段。但對于已有擴散的腫瘤。手術治療往往只能作為姑息治療手段。化學治療：腫瘤的化學治療是應用一種或數種化學藥物，通過口服或注射達到治療腫瘤的方法。不同腫瘤的化療效果差別很大。化療是指應用藥物治療癌癥。這些特殊的藥物可殺滅腫瘤細胞，有時稱為細胞毒藥物。許多化療藥物來源于自然，如：表阿霉素，阿霉素，柔紅霉素，氟脲嘧啶脫氧核等。大多數抗癌藥物均有不同程度的骨髓抑制，且常為劑量限制性毒性。惡心嘔吐是抗腫瘤治療中的一個重要且常見的并發癥，幾乎所有化療藥有致吐潛能。需要多抗腫瘤藥物在肝內代謝轉化，可導致不同程度的肝損傷。為了提高腫瘤治療的有效性和降低副作用，近年來，靶向治療已成為共識。發現靶向低毒的化學藥物是腫瘤治療的當務之急。近年來一類吡啶并嘧啶酮類化合物被報道有多重生物活性，包括抗真菌，抗腹瀉，支氣管擴張，抗過敏，血管擴增劑，抗高血壓等。因此對于吡啶并嘧啶類化合物合成方法的研究具有重要的意義。

目前，吡啶并[3,4-d]嘧啶-4（3H）-酮類化合物的合成方法已有報道，但是這些方法通常涉及多步驟，產生多種副反應，收率偏低等。常見的制備吡啶并[3,4-d]嘧啶-4（3H）-酮的方法如下：

路線1

?????按照該流程，第二步中有雙酰基化的副產物，第三步中酰胺化的轉變需要在壓力下使用氨水。

路線2

?

按照該流程，烷基取代的酰胺作為反應原料和溶劑，加熱回流得到目標產物，但是當X為F時，會發生副反應，且收率很低為10-30%。

發明內容：

????本發明所要解決的技術問題是提供一種簡便的吡啶并[3,4-d]嘧啶-4（3H）-酮衍生物合成路線和方法，尤其是這種路線和方法產生最少的副產物，條件溫和并且適宜放大。

?????吡啶并[3,4-d]嘧啶-4（3H）-酮衍生物的制備方法：以分子式為?其中X=H、F、Cl、Br的3-氨基吡啶-4-羧酸類化合物和分子式為?其中R=烷基、芳基的脒類化合物為原料，乙酸鈉為親核催化劑，反應體系在有機溶劑中回流反應4-10小時，經薄層層析檢測、水洗、萃取、濃縮、打漿過濾得到產物吡啶并[3,4-d]嘧啶-4（3H）-酮衍生物；所述3-氨基吡啶-4-羧酸類化合物、脒類化合物、乙酸鈉的摩爾比為1:3-5:2-4。

所述的有機溶劑為乙二醇單甲醚、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、乙腈、DMF、DMSO或1,4-二氧六環中的一種或多種，優選的是所述有機溶劑為乙二醇單甲醚。所述3-氨基吡啶-4-羧酸類化合物、脒類化合物、乙酸鈉的摩爾比為1:4:3。優選的是所述回流反應時間為6-8小時。所述的水洗、萃取、濃縮、打漿過濾步驟可重復操作。

????本發明與已有的合成方法相比，具有以下優點：

a、反應條件溫和；

b、后處理具有很好的可操作性，容易放大生產；

c、收率較高；

d、反應起始原料容易獲得。

具體實施方式：

????本發明所用的原料和試劑均可市售可得。

本發明提供的吡啶并[3,4-d]嘧啶-4（3H）-酮衍生物的合成路線如下：

?

式中：X=H,F,Cl,Br???R=烷基，芳基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4（3H）-酮衍生物的制備方法：將3-氨基吡啶-4-羧酸類化合物1溶于有機溶劑中，加入脒類化合物和親核催化劑乙酸鈉?,?加熱至回流過夜。TLC檢測反應完全后，將反應液降至室溫，倒入水中，用有機溶劑萃取，干燥濃縮有機相，粗產物打漿過濾得化合物2。具體各實驗數據列表如下：

???表1?合成吡啶并[3,4-d]嘧啶-4（3H）-酮衍生物的轉化率

下面對本發明的具體實施方式進行說明，但本發明的保護范圍不限于此例。