[發明專利]使用非水性載體的持續釋放制劑

有效

• 申請號: 201410373411.5
• 申請日: 2009-09-04
• 公開（公告）號: CN104248623B
• 公開（公告）日: 2020-04-03
• 發明（設計）人: M.L.霍欽;R.H.李;戚洪;G.厄爾特曼;R.N.詹寧斯;S.H.科爾曼
• 申請（專利權）人: 安米林藥品有限責任公司;美商阿斯特捷利康有限責任公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K9/16;A61K47/14;A61K47/34;A61K38/22;A61P5/50;A61P3/10;A61P3/04;A61P3/06;A61P1/16
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周齊宏;萬雪松

本公開內容提供了單組分的、可注射的、持續釋放制劑，其包含含有活性藥物成分(例如，依澤那太)的微球，其中所述微球懸浮于非水性載體中。所述非水性載體可以是油、分餾油、甘油三酯類、甘油二酯類、甘油單酯類、丙二醇脂肪酸二酯等。所述制劑會提供下述獨特優點：對于制劑的穩定性和效價而言長貯存期限，并持續釋放活性藥物成分以減少給藥頻率和增加患者順應性。

本申請是中國專利申請200980134725.7的分案申請。

相關申請

本申請要求2008年9月4日提交的美國申請號61/094,381的優先權，其公開內容通過引用并入本文。

背景技術

可注射的持續釋放制劑會提供從單次注射在延長的時間段內提供治療量的活性藥物成分的機會，從而消除對每天一次或兩次注射的需要。目前可得到的可注射的持續釋放制劑(利用例如微球和水性載體)具有幾個缺點。制劑不提供在水性載體中的長期穩定性，因而需要分開包裝和儲存微球和水性載體，且在施用注射之前，患者必須采取幾個步驟來組合微球和水性載體。

目前可得到的可注射微球制劑的另一個缺點是，在注射后大的爆發釋放(burstrelease)，這造成不希望的活性藥物成分在單次爆發中體內釋放。當藥物具有有毒的或有害的副作用時，這是不希望的。

需要這樣的制劑和方法，其將持續釋放藥物制劑安全地施用給患者，使得活性成分在延長的時間段內在體內釋放，且沒有不可接受的最初爆發釋放。理想地，釋放活性成分，從而維持水平在治療窗內，即在這樣的濃度范圍內，其高于造成希望的臨床效應所需的濃度，但是低于不希望的副作用超過藥物的益處時的濃度。以患者容易且方便地自己施用的方式提供該活性藥物成分，且提供在液體狀態長時間段維持穩定性的制劑中，也是必要的。本公開內容涉及這些以及其它重要的目的。

發明內容

本公開內容提供了這樣的制劑，其包含含有活性藥物成分的微球，其中所述微球懸浮于非水性的藥學上可接受的載體中。所述制劑是單組分可注射微球制劑，所以它們不需要患者在注射之前混合制劑和藥學上可接受的載體。通過提供載體中組合物的長貯存期限、活性藥物成分的持續釋放、復雜度更低的載體、更容易生產的載體、復雜度更低的注射遞送裝置、具有更少組分的試劑盒和患者容易使用，本公開內容提供了勝過現有的雙組分制劑的獨特優點。

本公開內容提供了持續釋放制劑，其包含：基本上由一種或多種包括C₆-C₁₂脂肪酸的甘油三酯組成的藥學上可接受的載體；和基本上由聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物組成的微球，所述聚合物具有分散在其中的約1％至10％(w/w)依澤那太和約0.1％至5％(w/w)糖；其中所述聚合物中丙交酯∶乙交酯的比例是約70∶30至30∶70或約1∶1。在一個實施方案中，所述依澤那太以1％至5％(w/w)或5％(w/w)的量存在，所述糖以2％(w/w)的量存在。所述糖可以是，例如，葡萄糖、右旋糖、半乳糖、麥芽糖、果糖、甘露糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、棉子糖、阿卡波糖、乙二醇、甘油、赤蘚醇、蘇糖醇、阿糖醇、核糖醇、山梨醇、衛矛醇、艾杜糖醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、麥芽糖醇、拉克替醇、甘露醇、木糖醇或者其中2種或更多種的組合。在一個實施方案中，所述糖是蔗糖。所述制劑是懸浮液，因此微球懸浮于載體中。在一個實施方案中，使用壓汞儀(mercury intrusion porosimetry)測得，微球的總孔體積是約0.1mL/g或更小，以提供這樣的釋放特性，其具有的釋放期間依澤那太的最大血清濃度(C_max)與釋放期間依澤那太的平均血清濃度(C_ave)之比為約3或更小。此外，盡管在油(即本文公開的載體)中配制微球，在微球的內部空間或孔內、或在大量內部空間或孔內，微球不一定含有油，且仍然可以實現本文公開的令人驚奇的性質。