[發明專利]一種曲前列尼爾（Treprostinil）的新合成方法

有效

• 申請號: 201410371410.7
• 申請日: 2014-07-30
• 公開（公告）號: CN104151151A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發明（設計）人: 楊波;李延華;張冰
• 申請（專利權）人: 天澤恩源（天津）醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07C51/285
• 分類號: C07C51/285;C07C51/16;C07C59/72
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 李紅團

技術領域

本發明涉及一種曲前列尼爾(Treprostinil)的新合成方法，屬于藥物合成領域。?

背景技術

肺動脈高壓(pulmonary?hypertension，PH)是一類由已知或未知原因引起的肺動脈內壓力異常升高的疾病或病理生理綜合征，以肺小動脈的血管痙攣、內膜增生、中層肥厚、外膜增生、原位血栓形成、不同程度的炎癥和叢狀改變等為特征，臨床表現為肺動脈壓進行性升高并最終導致右心衰竭。肺動脈高壓是一種預后很差的心血管疾病，發病率低，在歐洲和美國每年每百萬人中有1～2人發病，為罕見病，國內尚無確切的流行病學資料。?

曲前列尼爾注射液為治療肺動脈高壓的有效注射制劑之一，國外臨床試驗數據顯示本品臨床療效確切、安全性優于其他已上市的前列環素類似物類藥物。已在美國、加拿大上市十年，在澳大利亞和歐洲上市8年，且已在亞洲多個國家上市。本品穩定性較好，半衰期長，主要采用皮下持續輸注方式給藥，也可持續靜脈輸注給藥，皮下給藥途徑相對較為安全，可減少嚴重感染敗血癥的風險。?

曲前列尼爾的合成一般以酚羥基保護的3-羥基-2-烯丙基-苯甲醇為原料，經多步反應得到重要中間體(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]萘-2,5-二醇，再與鹵代的乙腈或乙酸酯反應，經水解得到曲前列尼爾。如文獻J.O.C69(2004)1890,CA2710726等.?

所用試劑氯乙腈或溴乙酸酯等揮發性強，毒性較大，對皮膚及眼有刺激性，給放大生產帶來一定的困難。?

發明內容

本發明以式1化合物(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]萘-2,5-二醇為原料，與鹵素取代的乙醛縮二甲醇反應得到式2化合物，再經酸處理得到相應的醛式3化合物，經氧化得到式4化合物曲前列尼爾。?

實驗發現，縮醛2經酸水解后沒有直接得到醛3,而是得到水合醛5,該化合物可直接氧化得到酸4。?

將水合醛5與酸性離子交換樹脂混合,在乙醇/甲苯體系中共沸除水,可得到醛3。?

連接縮醛步驟可使用氯乙醛縮二甲醇,溴乙醛縮二甲醇等,溶劑可選用DMF,N-甲基吡咯烷酮,DMSO等,堿可選用氫氧化鉀，碳酸鉀,碳酸銫.反應溫度可選用?70～180℃。?

縮醛水解成水合醛步驟溶劑可選用甲醇,乙醇,THF等,酸可使用TsOH,鹽酸,三氟乙酸等.溫度可選用20～80℃。?

水合醛脫水形成醛的步驟溶劑選用乙醇/甲苯,以Dowex為催化劑,溫度可選用80～130℃。?

醛或水合醛的氧化步驟可選用雙氧水/甲醇/碳酸鉀體系,或次氯酸鈉/甲醇；溫度可選用0～40℃。?

具體實施方式

下面結合具體實施例，對本發明作進一步闡述。?

實施例1?

5克(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊烷并[b]萘-2,5-二醇(1)與100毫升DMSO混合，加入4克氫氧化鉀，5克2-氯乙醛縮二甲醇，催化量四丁基碘化銨，120℃攪拌過夜，次日傾倒至400毫升水中，用200ml?X3乙酸乙酯提取，合并有機相，用400毫升水洗，濃縮，得到棕色液體4.1克，可直接用于后續反應。?

取小樣柱層析(二氯甲烷/甲醇10:1),得到淺黃色液體。¹H-NMR(d₆-DMSO+D₂O,400MHz):δ7.05(t,1H),6.76(d,1H),6.65(d,1H),4.64(t,1H),3.90(d,2H),3.44(m,1H),3.38(m,1H),3.32(s,6H),2.63(m,2H),2.38(m,2H),2.10(m,1H),1.94(m,1H),1.75(m,1H),1.58(m,1H),1.23～1.45(m,11H),1.04(m,1H),0.95(m,1H),0.84(t,3H)。?

實施例2?