[發明專利]一種滅菌唑中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201410370430.2
• 申請日: 2014-07-30
• 公開（公告）號: CN104130117A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 閆立單;顧松山;余強;徐洪喜
• 申請（專利權）人: 江蘇七洲綠色化工股份有限公司
• 主分類號: C07C49/697
• 分類號: C07C49/697;C07C45/45;C07D249/08
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫仿衛;汪青

1.一種滅菌唑中間體5-(4-氯亞芐基)-2,2-二甲基環戊酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：?

(1)使環戊酮和嗎啡啉在有機溶劑中和催化劑存在下以及溫度40～80℃下發生肟化反應生成中間體I，所述催化劑為對甲基苯磺酸或者無水硫酸鋁，反應方程式如下：?

(2)使中間體I和對氯苯甲醛在溶劑中，在溫度40～80℃下發生縮合反應生成中間體II，反應方程式如下：?

(3)使中間體II在酸性條件下水解生成中間體III，酸性條件為選自HCl/H₂O體系，H₂SO₄/H₂O體系和H₃PO₄/H₂O體系中的一種，水解在回流溫度下進行，水解結束后，蒸出體系中的水分，進行下一步反應，該步反應方程式如下：?

(4)使中間體III與鹵代甲烷在極性溶劑中、強堿存在下以及溫度40～80℃下發生甲基化反應生成中間體5-(4-氯亞芐基)-2,2-二甲基環戊酮，所述鹵代甲烷為選自氯甲烷、溴甲烷及碘甲烷中的一種或多種的組合，所述強堿為選自甲醇鈉、氨基鈉，乙醇鈉及叔丁醇鈉中的一種或多種的組合，該步反應方程式如下：?

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，有機溶劑為選自甲苯、二甲苯、環己烷及甲基環己烷中的一種或多種的組合。?

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，環戊酮和嗎啡啉的投料摩爾比為1：1.0～2.0，有機溶劑的用量為環戊酮的1～10倍。?

4.根據權利要求1或2或3所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，有機溶劑為甲苯，甲苯的用量為環戊酮的4～6倍，反應溫度為65-70℃，反應時間為3.5～4.5小時。?

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，所述溶劑為選自甲苯、苯、甲基環己烷及環己烷中的一種或多種的組合。?

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，中間體I與對氯苯甲醛的投料摩爾比為1～1.5：1。?

7.根據權利要求1或6所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，溶劑為甲苯，甲苯的用量為中間體I的4～6倍，反應溫度為58～62℃，反應時間為1.8～2.2小時。?

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(3)中，酸性條件為HCl/H₂O體系，反應時間為50～70min。?

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(4)中，所述極性溶劑為選自DMF、DMSO、THF及1,4-二氧六環中的一種或多種的組合。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(4)中，極性溶劑為THF，鹵代甲烷為溴甲烷，強堿為乙醇鈉，溴甲烷與中間體III的投料摩爾比為2.15～2.25:1，乙醇鈉與溴甲烷的投料摩爾比為1.05～1.1:1。?

11.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(4)的實施過程為：將中間體III加入反應容器中，加入溶劑，強堿，維持內溫20-25℃，慢慢通入鹵代甲烷后，再于反應溫度下反應。?

12.一種滅菌唑的制備方法，其特征在于：包括采用權利要求1至11中任一項權利要求所述的方法來制備滅菌唑中間體5-(4-氯亞芐基)-2,2-二甲基環戊酮。?