[發明專利]抗PD-1抗體及其應用

有效

• 申請號: 201410369300.7
• 申請日: 2014-07-30
• 公開（公告）號: CN105330740B
• 公開（公告）日: 2018-08-17
• 發明（設計）人: 劉劼
• 申請（專利權）人: 珠海市麗珠單抗生物技術有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;A61K39/395;A61K48/00;A61P35/00;A61P31/18;A61P31/20
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅;李渤

本發明提供了一種新的PD?1抗體或其功能性片段。特別地，本發明還涉及所述抗體在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。

技術領域

本發明提供了一種新的PD-1抗體或其功能性片段。特別地，本發明還涉及所述抗體在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。

背景技術

T細胞共受體信號是緊密調節免疫反應的重要機制。共信號的細胞表面分子(包括共刺激和共抑制)可分成兩類主要的家族：免疫球蛋白(Ig)超家族與腫瘤壞死因子(TNF)-腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族。通常T細胞的激活依賴于HLA-I類或II類分子呈遞抗原肽。共受體信號則增加或防止這種激活。例如利用激動劑活化CD28或4-1BB，通過獨特的共刺激途徑，可以提高周圍淋巴器官中淋巴細胞的啟動和成熟，或增強其在機體的應答效應。免疫激活也可以通過利用拮抗體阻斷共抑制信號通路實現，如程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)、B7同系物1(B7-H1，也稱為PDL1)通路、細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA4)、B/T淋巴細胞衰減子(BTLA)等通路。這些共抑制信號通路在調控免疫耐受中發揮重要作用，提供了限制、終止和/或減弱免疫反應的負信號。共刺激受體介導的免疫激活是通過刺激近膜激酶活化并產生磷酸化級聯放大，而共抑制受體如CTLA4，PD1和B/T淋巴細胞衰減因子(BTLA)則招募磷酸酶扭轉免疫活化誘導的磷酸化反應。免疫調節生物制劑可廣泛地用于治療免疫相關疾病，抑制諸如移植排斥、自身免疫疾病或炎癥性疾病等引起的免疫亢進，或刺激癌癥、慢性細菌、病毒感染等免疫機能減退的免疫應答。不同于主流的單克隆抗體和重組融合蛋白為基礎的療法-既通過中和或消耗靶抗原或靶標陽性細胞，免疫調節生物制劑主要通過結合并調控宿主免疫細胞表面的信號分子，來調節抗原特異性T細胞受體(TCR)和B細胞受體(BCR)的信號，從而控制淋巴細胞應答的方向和強度。

PD-1基因在T細胞雜交瘤凋亡時發生上調，被命名為程序細胞死亡蛋白1。PD-1(CD279)表達于活化的T細胞、B細胞，以及活化的骨髓細胞(Ishida Y，Agata Y，ShibaharaK，Honjo T.EMBO J.1992，1：3887-3895)，也表達在活化的巨噬細胞、DC和單核細胞，但不存在于他們的幼稚細胞(AgataY，et al.Int.Immunol.1996，8：765-772；Said EA，etal.Nature Med.2010，16：452-459)。這些細胞表面PD-1的表達上調可抑制機體獲得性免疫和先天免疫反應。PD-1胞內結構域包含兩個酪氨酸位點，一個為免疫受體酪氨酸抑制性受體(ITIM)，另一個為免疫受體酪氨酸的開關結構單元(ITSM)。ITSM上酪氨酸的磷酸化招募酪氨酸磷酸酶SHP2和/或SHP1。這些磷酸酶可對ZAP70、CD3和PKC去磷酸化，從而削弱T細胞的信號。PD-1主要通過G0/G1期阻滯抑制T細胞和B細胞增殖細胞，并抑制T細胞產生細胞因子。PD-1表達缺失的動物產生各種自身免疫表型，包括自身免疫性心肌病和狼瘡樣綜合征關節炎和腎炎(Nishimura et al.Immunity.1999，H：141-51；Nishimura etal.Science.2001，291：319-22)。此外，PD-1也在自身免疫性腦脊髓炎、全身性紅斑狼瘡、移植物抗宿主病(GVHD)、I型糖尿病和類風濕性關節炎等中發揮作用(Salama et al.J ExpMed.2003，198：71-78；Prokunina and Alarcon-Riquelme，Hum MoI Genet.1992，13：R143；Nielsen et al.Lupus.2004，11：510)。