[發(fā)明專利]一種25-羥基膽固醇的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410368802.8
• 申請日: 2014-07-30
• 公開（公告）號: CN104130306A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 金燦;蘇為科;王子強;劉建剛;孫彬;許文灝
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué);浙江花園生物高科股份有限公司;杭州下沙生物科技有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 杭州浙科專利事務(wù)所(普通合伙) 33213
• 代理人: 吳秉中

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種25-羥基膽固醇的合成方法。

背景技術(shù)

25-羥基膽固醇為合成25-羥基維生素D₃的重要原料，25-羥基維生素D₃又名骨化二醇，是維生素D₃的活性代謝物，具有更強的生理活性，并且不需要經(jīng)過肝臟的代謝。它不僅具有普通維生素D₃所有的功能，還具有以下獨特功能：①某些人體或動物由于肝臟功能紊亂，不能將維生素D₃直接轉(zhuǎn)換為25-羥基維生素D₃，即使攝取再多的維生素D₃也不能吸收。因此25-羥基維生素D₃作為一種活性物質(zhì)繞過肝臟轉(zhuǎn)化，直接供人或動物吸收作用；②25-羥基維生素D₃在動物中使用，可以促進禽類動物的骨骼發(fā)育，促進骨密度最大化，減少雛雞死亡率，減少骨質(zhì)疏松癥及籠養(yǎng)蛋雞疲勞癥，改善蛋殼質(zhì)量，減少蛋殼破損率，提高孵化率，延長產(chǎn)蛋周期；③25-羥基維生素D₃與維生素D₃相比，吸收較少受腸道損傷的影響；同時，其在血漿中的含量是維生素D₃營養(yǎng)狀態(tài)的指示劑。

25-羥基膽固醇生產(chǎn)技術(shù)難度較大，但市場前景非常好，潛力大。在本發(fā)明之前，25-羥基膽固醇一般通過（a）汞羥化還原(Chin.?Chem.?Lett.,?1992,?3,?409)、（b）過氧三氟丙酮羥基化(EP594229)或（c）三氧化鉻/乙酸酐羥基化反應(yīng)(J.?Chem.?Research?(S),?1999,?708)等方法制備，反應(yīng)式如下：

????方法（a）以24-脫氫膽固醇衍生物為原料，采用了劇毒的Hg試劑，操作不安全，存在很大的安全和環(huán)保隱患，后處理麻煩，且極易導(dǎo)致產(chǎn)品中Hg殘留，去除困難，無法達到藥用標準，產(chǎn)業(yè)化難度大。

方法（b）以5,6-二溴膽固醇衍生物為原料，經(jīng)過氧三氟丙酮在25位氧化制備得到，但三氟丙酮類物質(zhì)具有極強的毒性，且可能存在特殊毒性，即致畸、致癌、致突變，設(shè)備要求高，操作難度大，后處理麻煩，存在很大的安全、環(huán)保隱患。

方法（c）以5,6-二氯膽固醇衍生物為原料，經(jīng)三氧化鉻、乙酸酐或三氟乙酸酐氧化，再用鋅粉還原，該方法同樣使用重金屬Cr試劑，用量太大且后處理麻煩，環(huán)保隱患大，無法實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

因此，開發(fā)一種高效、環(huán)保且易實現(xiàn)工業(yè)化的25-羥基膽固醇的合成方法，具有較高的經(jīng)濟和社會效益。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種簡便、高效的25-羥基膽固醇的合成方法。

所述的一種25-羥基膽固醇的合成方法，其特征在于將24-脫氫膽固醇衍生物、含羥基試劑加入有機溶劑中，在催化劑存在下于-40℃～150℃溫度下反應(yīng)1～40小時，反應(yīng)完全后用堿水解，反應(yīng)液再分離處理得到25-羥基膽固醇，所述的25-羥基膽固醇、24-脫氫膽固醇衍生物和含羥基試劑的結(jié)構(gòu)式分別如式（I）、式（II）、式（III）所示：?

，

上述式（II）中的R1和式（III）中的R2相同，為H或C1～C12的酰基。

所述的一種25-羥基膽固醇的合成方法，其特征在于24-脫氫膽固醇衍生物、含羥基試劑、催化劑的物質(zhì)的量比為1：1～100：0.01～1。

所述的一種25-羥基膽固醇的合成方法，其特征在于所述的含羥基試劑為水、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、對甲基苯甲酸中的一種或幾種任意比例的混合物。

所述的一種25-羥基膽固醇的合成方法，其特征在于所述的催化劑為硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、五氧化二磷、三氯化鋁、四氯化鈦、三氯化鐵、氯化鎳、氯化鈷、氯化鋅、氯化鎂、氯化鈣、三溴化鋁、三溴化鐵、溴化鋅、溴化鎂、碘化鎂、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸鑭、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸銥、三氟甲磺酸釹、三氟甲磺酸釤、三氟甲磺酸鋅、三氟甲磺酸鎵、三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸金、三氟甲磺酸銀或三氟甲磺酸銦中的一種。?

所述的一種25-羥基膽固醇的合成方法，其特征在于所述的有機溶劑為甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、環(huán)己酮中的一種或兩種以上任意比例的混合物。

所述的一種25-羥基膽固醇的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為50℃～80℃，反應(yīng)時間為5～8小時。