[發明專利]右蘭索拉唑甲胺鹽化合物及其制備方法和藥物組合物

在審

• 申請號: 201410366750.0
• 申請日: 2014-07-29
• 公開（公告）號: CN104130244A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 王海平;許關煜;夏俊;童云利;彭春勇;池騁
• 申請（專利權）人: 上海右手醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07C209/00;C07C211/04;A61K31/4439;A61P1/04;A61P1/00;A61P29/00;A61P1/14;A61P31/04
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及右蘭索拉唑甲胺鹽化合物和它的制備方法，以及包含它的藥物組合物，用于預防和治療胃酸相關的疾病，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

右蘭索拉唑(Dexlansoprazole，式1)是日本武田制藥公司研發的食管炎治療新藥，2009年1月30日經美國FDA批準上市，該藥是質子泵抑制劑蘭索拉唑的單對映體，又被稱為右旋蘭索拉唑，用于治療與非糜爛性胃食管反流病相關的胃灼熱及不同程度糜爛性食道炎，比蘭索拉唑具有更高的生物利用度和更少副作用。

式1所示的右蘭索拉唑結構本身具有不穩定性，與埃索美拉唑類似，游離態的手性中心遇到強無機堿容易消旋，暴露在酸性空氣中則很快顏色變黑，埃索美拉唑必須制備成埃索美拉唑鎂或者埃索美拉唑鈉后才適合制劑需要。但與埃索美拉唑不同的是，右蘭索拉唑不容易形成上述的鹽類，或者即使成鹽也不容易純化，因此，右蘭索拉唑只有游離態直接使用于制劑的制備，尚未見將右蘭索拉唑制備成鹽并作為藥物組合物的報道。但是右蘭索拉唑結構和性質本身的缺陷，不僅造成了原料使用和保存的困難，而且造成了制劑處方的復雜化，比如日本武田公司的右蘭索拉唑制劑，無論是延釋膠囊、延釋口腔崩解片，或與其它藥物如阿莫西林、克拉霉素的組合，以及其他廠商的仿制藥產品,都需額外加入碳酸鎂作為一種堿性保護劑，并把右蘭索拉唑做成腸溶包衣微粒。

為了克服右蘭索拉唑穩定性差的缺點，現有的公開研究報道都致力于開發一種穩定的右蘭索拉唑晶型。其中日本武田公司公布了一系列晶型研究結果，比如WO2000/78745(同族專利CN1150186C)公開了一種無水晶型(以下簡稱Form?I)和一種含1.5分子結晶水的水合物晶型(以下簡稱Form?II)。WO2001/87874公布了一種從0～1.0之間不確定結晶水分子數的水合物晶型。稍后又有WO2002/44167公布了與Form?I具有相同晶面間距(d)特征峰的晶型。武田公司在WO2009/88857又系統公布了Form?I、II、III、IV、V、VI晶型及Form?I的甲醇溶劑化物、乙醇溶劑化物、1.5水合物(繼續烘干又得到1.0水合物)，而且也公布了上述所有晶型之間互相轉化的制備過程。TEVA公司在WO2010039885中公布了從Form?X到Form?XIV的一系列晶型。韓國HANMI公司在WO2010/056059公布了一種Form?A晶型。上述公司雖然聲稱制備得到了穩定的晶型，但是實際都沒有徹底克服右蘭索拉唑穩定性差的缺點。

基于上述右蘭索拉唑結構本身存在的缺陷，如果能開發出一種容易純化的右蘭索拉唑鹽，穩定右蘭索拉唑分子結構中亞砜的手性中心，并從根本上改善右蘭索拉唑的穩定性，將是非常有必要和有利的。

發明內容

本發明針對以上現有技術中存在的問題，即右蘭索拉唑結構本身穩定性差的缺點，提供了一種結構如式2所示的右蘭索拉唑甲胺鹽化合物，該化合物具有容易制備、純度高、穩定性好及水溶性優于右蘭索拉唑的特點，能較好地滿足制劑的要求。

本發明還提供了上述右蘭索拉唑甲胺鹽化合物的制備方法，以及將其用于藥物制劑的制備和使用。

為了更好地闡述本發明的目的之一，即提供了一種右蘭索拉唑甲胺鹽化合物，同時為了更深入地了解和確認右蘭索拉唑甲胺鹽化合物的真實結構，我們培養了其單晶，并經X-射線衍射解析其空間結構，進而探討其優越的性能。右蘭索拉唑甲胺鹽的分子空間結構解析顯示屬單斜晶系，空間群P2₁，晶胞參數：a＝9.1754(2)b＝7.0688(5)c＝14.8167(3)α＝γ＝90.0°,β＝95.256(10)°,晶胞體積V＝956.96(3)晶胞內不對稱單位數Z＝2。其分子立體結構投影圖如圖1所示，其沿a軸方向的晶胞堆積投影圖如圖2所示。