[發明專利]一種頭孢噻肟鈉的制備方法

有效

• 申請號: 201410365593.1
• 申請日: 2014-07-29
• 公開（公告）號: CN104086569B
• 公開（公告）日: 2016-10-26
• 發明（設計）人: 徐永龍;劉健;陳英新;郝金恒;袁國強;靳獻蕊;梅玉龍;李銀
• 申請（專利權）人: 石藥集團中諾藥業（石家莊）有限公司
• 主分類號: C07D501/02
• 分類號: C07D501/02;C07D501/12;C07D501/34
• 代理公司: 石家莊元匯專利代理事務所(特殊普通合伙) 13115
• 代理人: 劉聞鐸

技術領域

本發明屬于醫藥技術中原料藥制備的技術領域，具體涉及一種抗生素頭孢噻肟鈉的制備方法。

背景技術

頭孢噻肟鈉是臨床常用的抗生素，粉針劑，肌注或靜注，用于敏感菌所致的多種感染。

注射用頭孢噻肟鈉是由頭孢噻肟鈉原料藥經無菌分裝得到的，分裝的過程全部為機械操作，裝量可根據實際需要進行調節。由于裝量是自動控制的，因此機械分裝對頭孢噻肟鈉原料藥的流動性要求較高，流動性差的情況下，頭孢噻肟鈉的裝量偏差較大，導致分裝的不合格品數量過多，不僅生產廠家的成本增大，而且造成了極大的浪費，同時也給患者的用藥帶來了安全隱患。流動性差還會導致分裝線堵塞，異常停機，無法實現大批量、連續化無菌分裝，另外，機器的檢修需要在無菌條件下進行，檢修成本很高。

頭孢噻肟鈉原料藥流動性差的問題看似簡單，但弊端很多，一直困擾著本領域技術人員，無法得到有效的解決。

發明內容

本發明所要解決的是頭孢噻肟鈉原料藥流動性差的問題，從而克服由于流動性差所導致的一系列問題。

為了實現本發明所述目的，發明人提供了以下技術方案。

一種頭孢噻肟鈉的制備方法，以頭孢噻肟酸為起始原料，包括以下操作步驟：

a.控溫26-30℃，依次加入純化水和無水醋酸鈉，攪拌，待固體全部溶解后，加入頭孢噻肟酸，攪拌至溶液澄清；

b.向步驟a所得澄清溶液中加入活性炭，攪拌脫色，使用無菌膜進行過濾，所得濾液備用；

c.向步驟c所得濾液中加入丁醇，攪拌均勻，控溫12-18℃，控制攪拌轉速150-180轉/分鐘，流加丙酮，當溶液中有固體析出時，停加丙酮并停止攪拌，靜置養晶30-40分鐘；

d.開啟攪拌，控制攪拌轉速150-180轉/分鐘，控溫12-18℃，繼續流加丙酮；

e.停加丙酮后，繼續攪拌，降溫至0-5℃，養晶50-60分鐘；

f.將步驟e養晶結束后的料液抽濾，濾餅用丙酮洗滌，隨后干燥至頭孢噻肟鈉水分≤3％即可。

上述頭孢噻肟鈉的制備方法，步驟a中純化水與無水醋酸鈉的重量比為10:7。

上述頭孢噻肟鈉的制備方法，步驟a中無水醋酸鈉與頭孢噻肟酸的重量比為6.5-7:20。

上述頭孢噻肟鈉的制備方法，步驟c中，所述丁醇與步驟a中純化水的體積比為1:1。

上述頭孢噻肟鈉的制備方法，步驟c中，流加丙酮的時間為1-1.5小時。

上述頭孢噻肟鈉的制備方法，步驟d中，繼續流加丙酮的體積為步驟a中純化水體積的6-7倍。此步驟中丙酮的加入量是根據頭孢噻肟鈉在混合溶媒中的溶解度以及需要控制的雜質析出的量要求而確定的。

上述頭孢噻肟鈉的制備方法，步驟d中，繼續流加丙酮所用時間為2-3小時。

發明人在研究過程中，經過不斷地摸索和多次失敗，在總結了所有實驗結果后認為，以頭孢噻肟酸為起始原料制備頭孢噻肟鈉，結晶的溶劑、結晶時的攪拌速度是影響頭孢噻肟鈉流動性的關鍵因素，因此本發明所提供的技術方案在選擇了合適的結晶溶劑和攪拌轉速的條件下，能夠得到流動性較好的頭孢噻肟鈉原料藥，滿足分裝的要求。

本發明所述頭孢噻肟鈉的制備方法中，以純化水、丁醇、丙酮的混合溶液作為結晶溶劑，同時在加入丙酮的過程中控制攪拌速率為150-180轉/分鐘，制備得到的頭孢噻肟鈉測定的休止角是28-32°，流動性較好。

本發明所述方法，限定了無水醋酸鈉與頭孢噻肟酸的重量比，可以確保頭孢噻肟酸反應完全，而無水醋酸鈉也不會過量太多，在提高頭孢噻肟鈉收率的同時不會使其中雜質的量明顯增加。

本發明所述方法，限定了步驟c、步驟d中加入丙酮的時間都進行了限定，加的過快或過慢都會導致細小晶體增加，最終導致頭孢噻肟鈉流動性變差。控制丙酮的加入用時，并勻速加入，析出的頭孢噻肟鈉顆粒大小較均一，流動性更好。

在頭孢噻肟鈉的制備過程中，無水醋酸鈉與頭孢噻肟酸的反應液可以加活性炭進行脫色，以便得到色級較低的頭孢噻肟鈉。活性炭的用量優選頭孢噻肟酸重量的0.18％-0.2％，既可以保證脫色效果，又不會損失反應物料，確保收率。

本發明所述頭孢噻肟鈉的制備方法，通過限定結晶溶劑的種類、結晶溶劑的比例以及結晶時攪拌的轉速，最終得到流動性好適于分裝的頭孢噻肟鈉，并且得到的頭孢噻肟鈉的質量符合藥用標準的要求。