[發明專利]一種2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制備方法

有效

• 申請號: 201410364580.2
• 申請日: 2014-07-28
• 公開（公告）號: CN104292147A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發明（設計）人: 吳世林;張貴東;史志君;唐秀燕
• 申請（專利權）人: 安徽智新生化有限公司
• 主分類號: C07D211/42
• 分類號: C07D211/42
• 代理公司: 廣州番禺容大專利代理事務所(普通合伙) 44326
• 代理人: 劉新年;劉雪花

技術領域

本發明屬于有機合成領域，尤其涉及一種2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制備方法。

背景技術

常山酮(Halofuginone)是從藥用植物常山中提取出來的一種生物堿，又名鹵夫酮、海樂福精，是一種廣譜高效殺蟲藥，對球蟲子孢子、第1代裂殖體和第2代裂殖體均有明顯抑殺作用，它對球蟲生活周期的作用范圍較大，使早期病變不繼續發展，保持腸道正常吸收機能，從而對動物增重起良好的保證作用，因而在抗球蟲效果上具有絕對的優勢。

常山酮與現有的其他抗球蟲藥無交叉抗藥性；且由于常山酮的較強殺蟲作用，使其不易產生抗藥性，藥效穩定不易減弱，藥效作用不可逆。同時常山酮在組織中代謝很快，并隨糞便排出體外，肉品中幾乎沒有藥物殘留，安全性較好，毒性小。與其它抗球蟲劑相比，常山酮具有獨到的優勢。

常山酮具有如下結構：

合成常山酮有兩個關鍵中間體，其中一個，6-氯-7-溴-4(3H)-喹唑啉酮，結構如下：

另一個中間體2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯，結構如下：

美國專利US2775597公開了2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的合成方法：(1)將2-丙酮基-3-甲氧基哌啶(式四)加到含溴化氫的乙酸溶液中，然后滴加含溴的乙酸溶液，在室溫反應2小時候后減壓旋轉蒸干溶劑，得到2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶(式五)，(2)用氯仿溶解2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶，分2次加飽和碳酸氫鈉和氯甲酸乙酯，在0℃反應，(3)氯仿層用鹽酸清洗，干燥即得2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯(式三)。具體反應如下：

現有技術存在以下缺點：由于溴素的活性較低，以及選擇性較差，取代氫需要較高的溫度，而且要在極性很強的溶劑中才有理想的收率；溴素有毒，且揮發性極強，對皮膚，粘膜等有極強刺激和腐蝕，對環境很不友好，不利于大規模的生產。

發明內容

有鑒于此，有必要針對上述的問題，提供一種改進的2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制備方法。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制備方法，包括以下步驟：

①2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶的制備：2-丙酮基-3-甲氧基哌啶用中等極性溶劑溶解，降溫到-15℃～0℃，然后滴加溴代試劑，所述2-丙酮基-3-甲氧基哌啶與溴元素的摩爾比1:1～1.05；溴化結束后過濾，減壓蒸掉溶劑，柱層析得到2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶；

②2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制備：將2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶用氯仿溶解，再加碳酸氫鈉和水攪拌均勻；然后滴加含有氯甲酸乙酯的氯仿溶液用，用薄層色譜檢測至反應原料消失即停止(反應)，反應溫度為0℃～25℃；分層，分取下層有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液再洗一遍有機相，棄去上層水相，下層有機相減壓蒸干溶劑，柱層析得到2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯；所述2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶與氯甲酸乙酯的摩爾比為1:1～1.2，所述2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶與碳酸氫鈉的摩爾比為1:1～1.5。

優選地，步驟①中所述的溴代試劑為三溴異氰尿酸、二溴異氰尿酸或二溴海因。

優選地，步驟①的溴化溫度為-10℃～0℃。

更優選地，步驟①的溴化溫度為-5℃～0℃。

優選地，步驟①中所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶與溴元素的摩爾比1:1。

優選地，步驟①中所述的中等極性溶劑為乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃或丙酮。

更優選地，步驟①中所述的中等極性溶劑為丙酮。

優選地，步驟②中的反應溫度為0℃～5℃。

與現有技術相比，本發明2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的制備方法，具有明顯的有益效果：

1)現有技術使用的是溴素進行取代反應，由于溴素的活性較低，以及選擇性較差，取代氫需要較高的溫度，而且要在極性很強的溶劑中才有理想的收率；本發明中使用溴代試劑，活性較好，且選擇性好，在中等極性溶劑就可以進行取代反應，大大降低了反應的難度，提高了反應收率。