[發明專利]一種培美曲塞二鈉的制備方法

在審

• 申請號: 201410364019.4
• 申請日: 2014-07-28
• 公開（公告）號: CN104119346A
• 公開（公告）日: 2014-10-29
• 發明（設計）人: 林祖峰;趙成磊;劉濤;姚成志
• 申請（專利權）人: 寧波美諾華藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 寧波誠源專利事務所有限公司 33102
• 代理人: 劉鳳欽

技術領域

本發明涉及一種培美曲塞二鈉的制備方法。

背景技術

培美曲塞二鈉是專用藥品(pharmaceutical?speciality)Alimta中含有的活性成分，該藥品是一種新型葉酸類抗腫瘤化合物，廣范用于治療非小細胞肺癌(NSCLC)和惡性胸膜間皮瘤，并且正處于對應用于其他腫瘤病理的治療的研究中。Alimta主要作用于DNA堿基合成酶系上，通過擬制多種DNA堿基合成酶來阻斷腫瘤細胞的DNA合成，從而達到抑制和消滅腫瘤細胞的目的，它有效地解決了臨床治療中腫瘤對抗腫瘤藥物產生耐藥性的難題，是目前抗腫瘤藥物研究中具有代表性的新型藥物。培美曲塞二鈉屬于多靶向抗葉酸劑類，即在一些葉酸依賴性酶系統的水平下起作用的那些抗腫瘤活性成分，該葉酸依賴系統涉及嘌呤和嘧啶的生物合成，嘌呤和嘧啶的生物合成是DNA和RNA的生物合成起點。

現有技術中，培美曲塞二鈉的合成工藝報道較多，例如，Organic?Process?Research&Development(2005，9，738-742)報道了一種合成工藝，該工藝中需使用過量的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪與N-甲基嗎啉，采用一鍋煮的方法制備，這就必然導致雜質N-甲基化產物的含量大于0.1％，要獲得產物需要先與對甲苯磺酸成鹽析出來，再采用二甲基亞砜/乙醇的混合溶劑進行重結晶來提純，這樣的制備工藝不僅步驟繁雜，也必然導致了總收率的下降，無法實現工業化生產。

公布號為CN102344452A的中國發明專利申請《合成培美曲塞二鈉鹽的新方法》(申請號：201110204375.6)也披露了一種新工藝，該方法也是使用過量的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪與N-甲基嗎啉，采用一鍋煮的方法制備，產物中雜質N-甲基化產物超標，進一步采用乙醇對產物進行重結晶提純，該方法同樣會導致總收率的下降。

公開號為TW201118098A1的臺灣專利申請《制造培美曲塞的方法》(申請號：099126443)也披露了一種新工藝，該方法也是使用過量的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪與N-甲基嗎啉，采用一鍋煮的方法制備，產物中雜質N-甲基化產物超標，進一步與對甲苯磺酸成鹽析出來，該方法也必然會導致總收率的下降，無法實現工業化生產。

因此，對于目前的培美曲塞二鈉的制備方法，急需改進。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的現狀，提供一種過程簡單、收率高、適合工業化生產的培美曲塞二鈉的制備方法。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為：一種培美曲塞二鈉的制備方法，化學反應式如下：

其特征在于包括以下步驟：

(1)在有機溶劑中，加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪與N-甲基嗎啉，20～25℃下反應30～60min，抽濾并用有機溶劑淋洗濾餅，然后干燥得到4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽，備用；該步驟的化學反應式如下：

(2)在有機溶劑中，加入培美酸與4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽，0～5℃下反應1～2h；

(3)向步驟(2)的反應液中加入L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽，升溫至20～25℃反應3～5h，然后降溫至0～5℃反應1～2h，反應完畢后抽濾，所得濾液依次用有機溶劑與水的混合液、堿液、水洗滌，得到含有產物A的有機層，將該有機層減壓蒸餾得到產物A的油狀物；

(4)將步驟(3)所得產物A的油狀物加入有機溶劑中，并向該有機溶劑中加入0.1～2mol/L的氫氧化鈉溶液，升溫至20～25℃反應3～5h，然后向反應液中滴加0.1～2mol/L的鹽酸溶液調節pH值至8.0～9.0；

(5)向步驟(4)所得反應液中加入活性炭，20～25℃下保溫1～2h，抽濾，所得濾液升溫至50～55℃保溫30～60min，然后降溫至0～5℃保溫5～8h，抽濾，所得濾餅于40～45℃下減壓干燥12～16h，得到產物培美曲塞二鈉。

將步驟(3)中過濾所得濾餅回收備用，該濾餅為肽縮合劑4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽的副產物：4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，與三氯氧磷反應能夠制得2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪，增加該回收利用步驟能有效節約藥物的生產成本，減少固廢的排放。肽縮合劑的再生化學反應式如下：