[發(fā)明專利]一種培美曲塞二鈉的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201410364019.4
• 申請日: 2014-07-28
• 公開（公告）號: CN104119346A
• 公開（公告）日: 2014-10-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 林祖峰;趙成磊;劉濤;姚成志
• 申請（專利權(quán)）人: 寧波美諾華藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 寧波誠源專利事務(wù)所有限公司 33102
• 代理人: 劉鳳欽

1.一種培美曲塞二鈉的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)在有機(jī)溶劑中，加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪與N-甲基嗎啉，20～25℃下反應(yīng)30～60min，抽濾并用有機(jī)溶劑淋洗濾餅，然后干燥得到4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽，備用；

(2)在有機(jī)溶劑中，加入培美酸與4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽，0～5℃下反應(yīng)1～2h；

(3)向步驟(2)的反應(yīng)液中加入L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽，升溫至20～25℃反應(yīng)3～5h，然后降溫至0～5℃反應(yīng)1～2h，反應(yīng)完畢后抽濾，所得濾液依次用有機(jī)溶劑與水的混合液、堿液、水洗滌，得到含有產(chǎn)物A的有機(jī)層，將該有機(jī)層減壓蒸餾得到產(chǎn)物A的油狀物；

(4)將步驟(3)所得產(chǎn)物A的油狀物加入有機(jī)溶劑中，并向該有機(jī)溶劑中加入0.1～2mol/L的氫氧化鈉溶液，升溫至20～25℃反應(yīng)3～5h，然后向反應(yīng)液中滴加0.1～2mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至8.0～9.0；

(5)向步驟(4)所得反應(yīng)液中加入活性炭，20～25℃下保溫1～2h，抽濾，所得濾液升溫至50～55℃保溫30～60min，然后降溫至0～5℃保溫5～8h，抽濾，所得濾餅于40～45℃下減壓干燥12～16h，得到產(chǎn)物培美曲塞二鈉。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的培美曲塞二鈉的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中加入的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪與N-甲基嗎啉的摩爾比為1:1～5。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的培美曲塞二鈉的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中加入的培美酸與4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽的摩爾比為1:0.85～1.2。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的培美曲塞二鈉的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中加入的L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽與步驟(2)中加入的培美酸的摩爾比為1～2.5:1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的培美曲塞二鈉的制備方法，其特征在于：將步驟(3)中過濾所得濾餅回收備用。

6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一權(quán)利要求所述的培美曲塞二鈉的制備方法，其特征在于：步驟(1)、(2)、(3)中所述的有機(jī)溶劑為二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲醇、異丙醇、1,2-氯乙烷、或丙酮。

7.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一權(quán)利要求所述的培美曲塞二鈉的制備方法，其特征在于：步驟(3)中所述的堿液為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水的水溶液。

8.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一權(quán)利要求所述的培美曲塞二鈉的制備方法，其特征在于：步驟(4)中所述的有機(jī)溶劑為丙酮、甲乙酮、丁酮、甲醇、乙醇或異丙醇。