[發(fā)明專利]一種喜樹堿類藥物的納米粒及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410362473.6
• 申請(qǐng)日: 2014-07-25
• 公開（公告）號(hào): CN104274413A
• 公開（公告）日: 2015-01-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王向濤;楊林潔;洪靖怡;邸靜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K9/14;A61K9/08;A61K31/4745;A61K47/34;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種用cholesterol-PEG穩(wěn)定的喜樹堿類藥物的納米粒、其制備方法及應(yīng)用。?

背景技術(shù)

喜樹堿類藥物包括喜樹堿、10-羥基喜樹堿、7-乙基喜樹堿、7-乙基-10-羥基喜樹堿、9-硝基喜樹堿等，均為難溶性藥物，均具有內(nèi)酯環(huán)和較好的抗腫瘤活性，其中10-羥基喜樹堿(10-HCPT)臨床應(yīng)用最為廣泛。10-HCPT(也簡(jiǎn)稱為HCPT)是臨床治療癌癥的一線藥物之一，分子式為C₂₀H₁₆N₂O₅，分子量為364.35，具有廣譜抗癌活性，腎毒性小，廣泛用于肝癌、胃癌、頭頸部腫瘤、白血病、膀胱癌等的治療。?

HCPT水溶性差，臨床常將其活性內(nèi)酯環(huán)打開制成鈉鹽注射劑來使用，療效差、毒性強(qiáng)、半衰期短，需多次給藥，病人耐受性差；同時(shí)結(jié)構(gòu)中的酚羥基暴露在空氣中易被氧化。已有的有關(guān)羥基喜樹堿的制劑的報(bào)道，載藥量大多較低(通常＜15％，少有＞25％)，且體外釋放多存在突釋現(xiàn)象。?

納米粒是將藥物通過不同的方法制備成納米大小的顆粒，包括膠束、聚合物納米粒、納米混懸劑等。由于具有較大的表面積，藥物溶出速度和程度均較高，納米粒已成為解決難溶性藥物的給藥問題的主要方法之一。同時(shí)，藥物多包封在納米粒內(nèi)部，進(jìn)入體內(nèi)之后可以在一定時(shí)間內(nèi)與外界環(huán)境隔離，從而在一定程度上保護(hù)不穩(wěn)定的藥物，延緩代謝。表面具有PEG鏈的納米粒，入血后還能避開血漿蛋白的調(diào)理，進(jìn)而有效較少被吞噬系統(tǒng)的清除，起到長循環(huán)作用，包封的藥物也從而能夠延長半衰期在一定程度上實(shí)現(xiàn)長效作用。如果納米粒的粒徑較小(如300nm以內(nèi))，還可由于EPR(enhanced?permeation?and?retention)效應(yīng)而被動(dòng)靶向腫瘤。因此，納米給藥系統(tǒng)是解決難溶性藥物，尤其是難溶性抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用的有效手段。?

納米混懸劑是納米給藥系統(tǒng)的重要分支，是用合適的技術(shù)將藥物直接制備成納米大小的微粒，并借助于穩(wěn)定劑對(duì)其進(jìn)行穩(wěn)定而得到的給藥系統(tǒng)，是納米粒的一種。和使用了大量輔料的其他納米給藥系統(tǒng)相比，納米混懸劑具有許多優(yōu)點(diǎn)：(1)理論上，納米混懸劑是近乎純藥物的納米粒，具有最大限度的載藥量和藥物傳輸效率，特別適合大劑量難溶性藥物的口服和注射給藥；(2)適用范圍廣，無論是難溶于水的藥物，還是水、油都難溶的藥物，都可利用一定的方法制得相應(yīng)的納米混懸劑，且可通過相應(yīng)技術(shù)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。納米混懸劑處方組成簡(jiǎn)單、工藝簡(jiǎn)單、制備快速，干燥后所得粉末作為中間體進(jìn)一步制備成口服、注射、外用等不同的劑型，方便攜帶，提高病人順應(yīng)性。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提供一種制備方法簡(jiǎn)便、載藥量高、穩(wěn)定性高，能實(shí)現(xiàn)羥基喜樹堿和其他喜樹堿類藥物的體內(nèi)外緩釋、改善其體內(nèi)分布、增強(qiáng)抗癌療效的納米粒。?

一種喜樹堿類藥物的納米粒，由喜樹堿類藥物和穩(wěn)定劑組成，藥物與穩(wěn)定劑的質(zhì)量比為1∶0.02～10。?

一種喜樹堿類藥物的納米粒，選用的穩(wěn)定劑為膽固醇-聚乙二醇(chol-PEG)。?

本發(fā)明目的之二在于提供一種喜樹堿類藥物的納米粒的制備方法，本發(fā)明采用的是溶劑沉淀或溶劑沉淀聯(lián)合高壓均質(zhì)的方法制備納米粒，技術(shù)方案如下：?

(1)喜樹堿類藥物和穩(wěn)定劑溶于能與水混溶的有機(jī)溶劑中；?

(2)超聲或攪拌條件下將含有藥物和穩(wěn)定劑的有機(jī)溶劑加入到水中；?

(3)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或透析法除去有機(jī)溶劑，或高速離心(至上清檢測(cè)不到納米粒存在)收集沉淀后在加水懸浮；?

(4)必要時(shí)高壓均質(zhì)進(jìn)一步減小粒徑。?

上述制備方法，其特征在于：步驟(1)所述的有機(jī)溶劑選自DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、異丙醇、PEG400、PEG600中的一種或兩種或多種的混合體系；或者以上溶劑與乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷等于水不相混溶的有機(jī)溶劑的混合體系，只要混合體系能和水混溶同時(shí)能很好滴溶解藥物和輔料即可。藥物在有機(jī)溶劑中的濃度為0.001％～20％(w/v)，穩(wěn)定劑的濃度為0.001％～50％(w/v)；步驟(2)中有機(jī)溶劑與水相的體積比為1∶2～100(v/v)；步驟(3)中高速離心條件為2000～60000rpm離心1～60min，棄去上清，沉淀加水超聲復(fù)溶；步驟(4)高壓均質(zhì)條件為溫度0～80℃，壓力500-4000bar，其中理想均質(zhì)條件為25℃、2000～2500bar、≥10次循環(huán)。?