[發明專利]一種喜樹堿類藥物的納米粒及其制備方法

在審

• 申請號: 201410362473.6
• 申請日: 2014-07-25
• 公開（公告）號: CN104274413A
• 公開（公告）日: 2015-01-14
• 發明（設計）人: 王向濤;楊林潔;洪靖怡;邸靜
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥用植物研究所
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/14;A61K9/08;A61K31/4745;A61K47/34;A61P35/00
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1.一種喜樹堿類藥物的納米粒，其特征在于：所述的納米粒由喜樹堿類藥物和穩定劑組成，藥物與穩定劑的質量比為1∶0.02～10。?

2.根據權利要求1所述的喜樹堿類藥物的納米粒，其特征在于：所述的穩定劑為膽固醇-PEG，其結構如下式所示，其中R可以為OH、OCH₃、OCH₂CH₃、COOH、NH₂；其中PEG的分子量可以從200-10000，優選分子量400-5000，更優選分子量600-2000。?

。

3.根據權利要求1至2所述的喜樹堿類藥物的納米粒，其特征在于：所述的喜樹堿類藥物，是喜樹堿或具有喜樹堿骨架的衍生物，包括喜樹堿、10-羥基喜樹堿、7-乙基喜樹堿、7-乙基-10-羥基喜樹堿、9-硝基喜樹堿等。?

4.根據權利要求1至3所述的喜樹堿類藥物的納米粒，其特征在于：所述的喜樹堿類藥物，可以是權利要求4中所述的喜樹堿類藥物中的一種或兩種或多種藥物的組合物。?

5.如權利要求1至4所述的喜樹堿類藥物的納米粒，其特征在于載藥量最高可達98％，粒徑10-1000nm，優選平均粒徑在20-200nm。?

6.根據權利要求1至5所述的喜樹堿類藥物的納米粒，其特征在于：所述的納米粒包括但不限于納米混懸劑、納米晶、納米粒、納米聚集體等，但不包括具有內水相的脂質體和囊泡。?

7.如權利要求1至6所述的喜樹堿類藥物的納米粒，其特征在于其中的喜樹堿類藥物基本上是以內酯型存在。?

8.如權利要求1至7所述的喜樹堿類藥物的納米粒，其特征在于其中的藥物具有良好的緩釋作用，沒有突釋。?

9.根據權利要求1至8所述的喜樹堿類藥物的納米粒，其特征在于：采用反溶劑法、高壓均質法中的一種或兩種結合來制備。?

10.根據權利要求9所述的喜樹堿類藥物的納米粒，其特征在于，制備方法包括以下步驟：?

(1)喜樹堿類藥物和穩定劑溶于能與水混溶的有機溶劑中；?

(2)超聲或攪拌條件下將含有藥物和穩定劑的有機溶劑加入到水中；?

(3)減壓旋轉蒸發或透析法除去有機溶劑，或高速離心(至上清檢測不到納米粒存在)收集沉淀后在加水懸浮；?

(4)必要時高壓均質進一步減小粒徑。?

11.根據權利要求9至10所述的喜樹堿類藥物的納米粒的制備方法，其特征在于：步驟(1)所述的有機溶劑選自DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、異丙醇、PEG400、PEG600中的一種或兩種或多種的混合體系；或者以上溶劑與乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷等于水不相混溶的有機溶劑的混合體系，只要混合體系能和水混溶同時能很好滴溶解藥物和輔料即可。藥物在有機溶劑中的濃度為0.001％～20％(w/v)，穩定劑的濃度為0.001％～50％(w/v)；步驟(2)中有機溶劑與水相的體積比為1∶2～100(v/v)；步驟(3)中高速離心條件為2000～60000rpm離心1～60min，棄去上清，沉淀加水超聲復溶；步驟(4)高壓均質條件為溫度0～80℃，壓力500-4000bar，其中理想均質條件為25℃、?2000～2500bar、≥10次循環。?

12.根據權利要求9至11所述的喜樹堿類藥物的納米粒的制備方法，其特征在于：步驟(3)和步驟(4)還可以通過冷凍干燥、噴霧冷凍干燥或噴霧干燥等進一步固化，所用凍干保護劑可以是PVP、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、半乳糖、甘露醇中的一種或兩種及兩種以上的組合，優選PVP為凍干保護劑；凍干保護劑的用量為納米粒重量的10-200％，優選納米粒重量的20-50％的凍干保護劑。?

13.根據權利要求9至11所述的喜樹堿類藥物的納米粒的制備方法，其特征還在于：步驟(3)和步驟(4)通過冷凍干燥、噴霧冷凍干燥固化時，在某些時候(如Cholesterol-PEG600、合適的藥載比)，甚至可以不用任何凍干保護劑，直接凍干，加水后即可重建為原來的納米分散體系。?