[發明專利]一種抑制劑的合成方法

在審

• 申請號: 201410359557.4
• 申請日: 2014-07-27
• 公開（公告）號: CN105315276A
• 公開（公告）日: 2016-02-10
• 發明（設計）人: 牛譽博
• 申請（專利權）人: 牛譽博
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P15/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥品技術領域，尤其涉及一種抑制劑的合成方法。

背景技術

男性勃起功能障礙（ED）的發病率高，尤其在中老年人群中更為常見，容易給患者帶來困擾，降低患者的生活質量。據估計，到2025年，全世界的ED患者將超過3億人。他達拉非（Tadalafil）作為5-型磷酸二酯酶（PDE5）的可逆性抑制劑，于2003年被FDA批準成為治療ED的藥物。它通過與PDE5可逆性結合而對其產生抑制作用，進而達到治療ED的效果。他達拉非具有較好的安全性和耐受性，在ED患者的治療過程中發揮了重要的作用。然而病人在服用該藥之后仍然會產生一些副作用，如頭痛、背痛、消化道癥狀等。

因此，尋找比他達拉非活性更好、副作用更小的藥物將具有較大的意義。

發明內容

本發明就是針對上述問題，提供一種活性好、副作用小的一種抑制劑的合成方法。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案。

一種抑制劑的合成方法包括下步驟。

（1）L-色氨酸甲酯鹽酸鹽與不同的對位取代苯甲醛發生Pictet-Spengler縮合反應生成1系列化合物和2系列化合物，利用硅膠柱色譜即可實現分離；

（2）進行還原胺化反應分別得到3系列化合物和4系列化合物；所有中間體及終產物都經過了核磁共振氫譜、碳譜、NOE譜及質譜的表征,1-位絕對構型可通過C1-H與C3-H是否存在NOE效應而進行判斷；若C1-H與C3-H存在NOE效應，則為順式構型；反之則為反式構型。將45%的正丁醇、30%的異丙醇、25%去離子水按對應的體積比混合均勻，并加入2%的氨水溶液，配制層析液；在30℃下，層析分離；

（3）向100mL圓底燒瓶中依次加入L-色氨酸甲酯鹽酸鹽5mmol、對位取代苯甲醛5.5mmol、苯50mL、三氟乙酸10mmol，氮氣保護下回流反應4小時；反應液用乙酸乙酯80mL稀釋，攪拌下緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液約50mL，室溫攪拌3小時，分液，水相用乙酸乙酯萃取2×30mL，合并有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，將溶劑旋干；硅膠柱色譜分離純化，既得。

作為一種優選方案，所述3a–3d或4a–4d合成方法為：將化合物1a–1d或2a–2d的純品1mmol溶于乙腈20mL，然后依次加入37%甲醛水溶液0.45g、乙酸65mg、三乙酰氧基硼氫化鈉0.9g，室溫攪拌4小時；將大部分溶劑旋蒸除去，加入乙酸乙酯40mL稀釋，分液，水相用少量乙酸乙酯萃取，合并有機相有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，將溶劑旋干硅膠柱色譜分離純化，得到3a–3d或4a–4d。

本發明有益效果：本發明設計了與他達拉非結構類似的3系列化合物和4系列化合物，并將這些化合物與PDE5進行了分子對接研究。化合物3b和4d的對接打分超過了他達拉非。隨后我們用化學方法實現了3a–3d、4a–4d的合成。利用Pictet-Spengler反應制備中間體1a–1d、2a–2d，反應在苯中回流進行，加入兩倍當量的三氟乙酸作催化劑。根據文獻報道，對于由色氨酸衍生、1-位連有取代基的THBC類化合物，在三氟乙酸催化下1-位的順式構型會轉變為反式。為了制備化合物3a–3d、4a–4d，我們需要足夠量的中間體1a–1d、2a–2d，因此必須嚴格控制反應時間，以防止反應過程中生成的順式異構體1a–1d過多地轉變為反式異構體2a–2d。反應時間為4h時，結果較好，1系列化合物和2系列化合物的收率都在37%以上。我們最初采用碘甲烷作為甲基化試劑來制備3系列化合物和4系列化合物，總是難以避免地會有少量的產物繼續發生甲基化生成相應的銨鹽。后來使用還原胺化反應，產物純度很高，無銨鹽生成，收率達到85%以上。

具體實施方式

一種抑制劑的合成方法包括下步驟。

（1）L-色氨酸甲酯鹽酸鹽與不同的對位取代苯甲醛發生Pictet-Spengler縮合反應生成1系列化合物和2系列化合物，利用硅膠柱色譜即可實現分離；