[發明專利]復方硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的控釋制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201410357824.4
• 申請日: 2014-07-25
• 公開（公告）號: CN104095861A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發明（設計）人: 王慶鵬;劉秀敏;張銀杰
• 申請（專利權）人: 樂普藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/616
• 分類號: A61K31/616;A61K9/34;A61P7/02;A61P9/10;A61P29/00;A61K31/4365
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新;郭麗娜

?

技術領域????

????本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種復方硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的控釋制劑及其制備方法。

背景技術????

心腦血管血栓性疾病是一種常見的疾病。中國心肌梗死平均發病率約為每10萬人中有42人，而且隨著營養狀況的改善，發病率呈增長趨勢。中國也是腦血栓病人高發地區，目前患病人數已超過1000萬，每年新發病例約150萬人，每年死亡者達100多萬。在存活者中，約25?%的人不同程度地喪失勞動能力，其中重度致殘高達40?%以上。更為重要的是，近年來以冠狀血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病的發病率呈上升趨勢，嚴重危害人類的健康。因此，對這類疾病的防治研究十分重要。血小板聚集是正常凝血機制中的一個關鍵環節，血小板的黏附、聚集、釋放反應導致血栓形成。因此，抑制血小板聚集藥物在治療血栓病中發揮重要作用，抗血小板藥一直是人們研究的熱點。研制和開發新型抗血小板藥物不僅可以保障人類健康、降低社會醫療成本，而且可以產生良好的經濟效益。

目前，應用比較廣泛的血小板抑制劑有氯吡格雷(?clopidogrel)、阿司匹林(?aspirin?,?ASA?,?乙酰水楊酸)?等。

氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPlllb/llla復合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必須經生物轉化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷還能阻斷其它激動劑通過釋放ADP引起的血小板聚集。氯吡格雷由法國Sanofi?公司于1986?年研制，臨床用其硫酸氫鹽，適合于治療動脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征，預防冠脈內支架植入術后再狹窄和血栓性并發癥等。

硫酸氫氯吡格雷，分子式：C₁₆H₁₆ClNO₂S·H₂SO₄，分子量為419.90，化學結構式如下：

硫酸氫氯吡格雷是白色或類白色結晶性粉末，不溶于水，原料藥遇水變粘，在高濕環境中易水解，流動性差，易結塊。

阿司匹林是一種歷史悠久的解熱鎮痛藥，誕生于1899年3月6日。用于治感冒、發熱、頭痛、牙痛、關節痛、風濕病，還能抑制血小板聚集，用于預防和治療缺血性心臟病、心絞痛、心肺梗塞、腦血栓形成，應用于血管形成術及旁路移植術也有效。

阿司匹林，分子式為C₉H₈O₄，分子量為180.16，化學結構式如下：

阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷都具有抑制血小板聚集的作用，二者合用，抗血小板活性顯著增強，可用于治療血小板聚集引起的疾病，包括穩定性或不穩定的心絞痛、心血管和腦血管系統的疾病，其療效確切，在全球多范圍內的臨床試驗中得到證實，是治療急性冠狀動脈綜合征的首選藥物，二者制成復方制劑，利于本品臨床應用，增加患者的用藥依從性。

國外已有上市的氯吡格雷和阿司匹林的復方薄膜衣片，如Clopivas?AP?、?Zogrell-A??、DuoCover?，有氯吡格雷75mg+阿司匹林75mg、氯吡格雷75mg+阿司匹林150mg、氯吡格雷75mg+阿司匹林100mg及氯吡格雷100mg+阿司匹林100mg四種規格。

目前市場上并未見將硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林的復方組合物制成控釋制劑的產品或相關報道。

發明內容????

本發明的目的在于提供一種復方硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的控釋制劑及其制備方法。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

復方硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林的控釋制劑，該控釋制劑為復方三層滲透泵控釋片，該控釋片的內部為片芯，片芯外包以半透膜，片芯由中間的助推層和上下兩個藥物層組成，兩個藥物層分別為硫酸氫氯吡格雷層和阿司匹林層，上下兩個藥物層位置處的半透膜上分別有釋藥小孔。??

所述釋藥小孔的直徑為0.2-0.8mm。??

以重量份計，硫酸氫氯吡格雷層的主要組成為硫酸氫氯吡格雷1份、釋藥調節劑0.05-0.2份、滲透壓活性物質0.2-0.4份、潤滑劑0.01-0.03份；釋藥調節劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，潤滑劑為氫化植物油。硫酸氫氯吡格雷層中還可以根據需要加入常規量的粘合劑。