[發明專利]頭孢克洛的一鍋法制備方法

無效

• 申請號: 201410356085.7
• 申請日: 2014-07-24
• 公開（公告）號: CN104086573A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 孫巧玲
• 申請（專利權）人: 孫巧玲
• 主分類號: C07D501/59
• 分類號: C07D501/59;C07D501/06
• 代理公司: 北京精金石專利代理事務所(普通合伙) 11470
• 代理人: 強紅剛

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種醫藥化合物的制備方法，尤其是頭孢克洛的一鍋法制備方法。

背景技術

頭孢克洛(Cefaclor，商品名：希克勞、新達羅、欣可諾、史達功、可福樂、達富康)是第二代口服頭孢菌素衍生物，是Lilly公司在1975年報道的新藥，1979年獲FDA批準，1982年在美國上市，1985年即取代頭孢氨芐成為當年世界首位暢銷抗生素。1994年2月國內將頭孢克洛以商品名“新達羅”推向中國市場。

頭孢克洛是廣泛應用于抗感染的頭孢菌素類抗生素藥物，它的殺菌作用是使轉肽酶失活，干擾細菌細胞壁最終階段的合成，阻止粘肽原的交聯。

頭孢克洛化學名為：(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環[4,2,O]辛-2-烯-2-甲酸一水合物，白色至微黃色粉末或結晶性粉末，微臭，味苦。微溶于水，在甲醇、乙醇、二氯甲烷和三氯甲烷中幾乎不溶。其pH值為3.0～4.5。其結構式為：

頭孢克洛的制備方法，分為化學法和生物酶法。

生物酶法是工業上常用的方法，主要是通過7-ACCA和D-苯甘氨酸在酶的催化作用下生成頭孢克洛，但該法所用的酶受溫度等各方面的因素影響其活性，導致產品收率和純度不穩定。

化學法主要是美國專利US3925372所介紹的苯甘氨酸鈉鹽法和美國專利US5608055所介紹的7-ACCA酰化、水解法，以及改進后的中國專利CN101805357B公開的對硝基苯酚法，該工藝路線如下：

上述方法均存在操作步驟多，處理繁瑣，生產成本高等問題，所以必須尋找另外的制備方法以便工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于解決現有技術中存在的上述問題，提供一種頭孢克洛的一鍋法制備方法。

為了實現本發明的目的，發明人通過大量試驗和探索，最終獲得本發明的技術方案為：

一種頭孢克洛的一鍋法制備方法，該方法包含以下步驟：向7-ACCA中加入溶劑，用稀堿液滴加至溶解完全，然后用溶劑稀釋，控制溫度，加入萘酚，慢慢加入預先用少量溶劑溶解的D-苯甘氨酸乙酯，然后用鹽酸調至pH＝6-7，開始反應約4～5h。過濾，收集濾餅。將濾餅置于去離子水和氯仿的兩相系統中，加入鹽酸，攪拌，靜置分層，收集水相層，再加入活性炭，攪拌，過濾，收集濾液。用稀堿液調節濾液的pH＝4-5，將物料攪拌降溫，過濾，洗滌，干燥，得到頭孢克洛純品。

所述的溶劑優選為水、乙腈、四氫呋喃或二氯甲烷。

進一步的溶劑優選為水。

所述的稀堿液優選為由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、三乙胺和二乙胺的一種或幾種配制而成。

進一步的稀堿液優選為由氫氧化鈉配制而成。

進一步的，優選的技術方案為：

向1重量份的7-ACCA中加入去離子水，用10～30％氫氧化鈉滴加至溶解完全，然后用水稀釋至7-ACCA的濃度為80～120mM，控制溫度17～23℃，加入0.9～1.2重量份的萘酚，慢慢加入預先用少量水溶解的0.9～1.2重量份的D-苯甘氨酸乙酯，然后用10～30％的鹽酸調pH至6～7，開始反應約4～5h。過濾，收集濾餅。將濾餅置于去離子水和氯仿的兩相系統中，加入10～30％的鹽酸，攪拌，靜置分層，收集水相層，再加入活性炭，攪拌，過濾，收集濾液。用10～30％氫氧化鈉調節濾液的pH至4.5～5.0。將物料攪拌降溫至0～3℃，過濾，洗滌，干燥，得到頭孢克洛純品。

更進一步的，優選的技術方案為：

向1重量份的7-ACCA中加入去離子水，用30％氫氧化鈉滴加至溶解完全，然后用水稀釋至7-ACCA的濃度為90mM，控制溫度20℃，加入1重量份的萘酚，慢慢加入預先用少量水溶解的1重量份的D-苯甘氨酸乙酯，然后用30％的鹽酸調pH至6.7，開始反應約4.5h。過濾，收集濾餅。將濾餅置于去離子水和氯仿的兩相系統中，加入30％的鹽酸，攪拌，靜置分層，收集水相層，再加入活性炭，攪拌，過濾，收集濾液。用20％氫氧化鈉調節濾液的pH至4.5。將物料攪拌降溫至0～3℃，過濾，洗滌，干燥，得到頭孢克洛純品。

更進一步的，優選的技術方案也可以為：