[發(fā)明專利]一種鹽酸厄洛替尼的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410353572.8
• 申請日: 2014-07-23
• 公開（公告）號: CN104193689B
• 公開（公告）日: 2017-02-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孟慶偉;房金海;曾輝;劉廣志;王亞坤;楊帆
• 申請（專利權(quán)）人: 大連理工大學(xué)
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 大連理工大學(xué)專利中心21200
• 代理人: 李寶元,梅洪玉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種鹽酸厄洛替尼的合成方法。?

背景技術(shù)

鹽酸厄洛替尼(Erlotinib?Hydrochloride)，商品名特羅凱，是由羅氏、奧西生物制藥公司及基因泰克制藥公司共同開發(fā)的一種表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，目前臨床上主要用于局部晚期和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式所示：?

鹽酸厄洛替尼的合成主要是通過4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉與間氨基苯乙炔反應(yīng)得到的。專利US5747498、WO20070606091、CN101463013A等都涉及了4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的合成方法，但是作為鹽酸厄洛替尼的另一關(guān)鍵中間體，間氨基苯乙炔的合成方法報道相對較少，其目前主要通過鈀催化偶聯(lián)的方法來制備：?

專利EP2433931、US5902902、CN98808385等均報道了用間鹵代硝基苯或間鹵代氨基苯在鈀催化下與帶保護(hù)的炔發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成相應(yīng)的苯炔醇中間體，后經(jīng)脫保護(hù)和還原制得間氨基苯乙炔的方法。但是它們均需要使用昂貴的鈀催化劑和保護(hù)試劑，使得該方法的生產(chǎn)成本偏高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。?

發(fā)明內(nèi)容

為克服背景技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸厄洛替尼的合成新方法。與現(xiàn)有的合成方法相比，該路線具有生產(chǎn)成本低、操作簡便、適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。?

一種鹽酸厄洛替尼的合成方法，該合成方法包括如下步驟：?

1)以苯乙酮為起始原料，在混酸中發(fā)生硝化反應(yīng)得到間硝基苯乙酮；苯乙酮與硝化試劑的摩爾比為1:1～7；反應(yīng)溫度為-40～50℃；所述混酸選自濃硝酸與濃硫酸、發(fā)煙硝酸與濃硫酸、濃硝酸與醋酸、發(fā)煙硝酸與醋酸中的一組；硝化試劑為混酸中濃硝酸或發(fā)煙硝酸；?

2)間硝基苯乙酮與氯化試劑在有機(jī)溶劑中發(fā)生氯化反應(yīng)得到1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯，反應(yīng)溫度為25～150℃；間硝基苯乙酮與氯化試劑的摩爾比為1:0.5～10；?

3)1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯在有機(jī)溶劑及強(qiáng)堿存在下脫氯化氫得到間硝基苯乙炔，反應(yīng)溫度為20～180℃；1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯與強(qiáng)堿的摩爾比為1:1～10；?

4)間硝基苯乙炔通過硝基選擇性還原得到間氨基苯乙炔；還原方法為還原劑還原或催化加氫還原；還原方法為還原劑還原時，間硝基苯乙炔與還原劑的摩爾比為1:1～10；還原方法為催化加氫還原時，氫氣壓力為0.1-5MPa，催化劑用量為間硝基苯乙炔的0.1％～50％；?

5)間氨基苯乙炔與4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到鹽酸厄洛替尼，反應(yīng)溫度為20～100℃；?

鹽酸厄洛替尼的合成路線式如下：?

所述氯化試劑選自三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、氯化亞砜、草酰氯中的一種或兩種以上混合。?

步驟2)中，有機(jī)溶劑選自甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷、二甲亞砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷中的一種或兩種以上混合；反應(yīng)過程加入縛酸劑，選自三乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、對二甲氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉中的一種或兩種以上混合。?

步驟3)中，所述的強(qiáng)堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氫化鉀中的一種或兩種以上混合；有機(jī)溶劑選自異戊醇、叔戊醇、叔丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、甲苯、二氧六環(huán)、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或兩種以上混合。?

步驟4)中，所述的還原劑為鐵粉、鋅粉、水合肼、硫化鈉、連二亞硫酸鈉中的一種或兩種以上混合；催化加氫的催化劑為Rany-Ni、Pd/C、Pt/C、Ru/C中的一種或兩種以上混合。?

步驟5)中，有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-?二甲基乙酰胺中的一種或兩種以上混合。?

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明的合成方法具有原料廉價易得、生產(chǎn)成本低、操作簡便、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點，適于工業(yè)化生產(chǎn)。?

附圖說明

附圖是鹽酸厄洛替尼的核磁共振氫譜圖(1H?NMR)。?

具體實施方式

下面通過具體的實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，使熟悉本領(lǐng)域的人能了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。?

實施例1?間硝基苯乙酮的合成?