[發明專利]一種鹽酸厄洛替尼的合成方法

有效

• 申請號: 201410353572.8
• 申請日: 2014-07-23
• 公開（公告）號: CN104193689B
• 公開（公告）日: 2017-02-08
• 發明（設計）人: 孟慶偉;房金海;曾輝;劉廣志;王亞坤;楊帆
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 大連理工大學專利中心21200
• 代理人: 李寶元,梅洪玉

1.一種鹽酸厄洛替尼的合成方法，其特征在于，該合成方法包括如下步驟：

1)以苯乙酮為起始原料，在混酸中發生硝化反應得到間硝基苯乙酮；苯乙酮與硝化試劑的摩爾比為1:1～7；反應溫度為-40～50℃；所述混酸選自濃硝酸與濃硫酸、發煙硝酸與濃硫酸、濃硝酸與醋酸、發煙硝酸與醋酸中的一組；硝化試劑為混酸中濃硝酸或發煙硝酸；

2)間硝基苯乙酮與氯化試劑在有機溶劑中發生氯化反應得到1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯，反應溫度為25～150℃；間硝基苯乙酮與氯化試劑的摩爾比為1:0.5～10；

3)1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯在有機溶劑及強堿存在下脫氯化氫得到間硝基苯乙炔，反應溫度為20～180℃；1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯與強堿的摩爾比為1:1～10；

4)間硝基苯乙炔通過硝基選擇性還原得到間氨基苯乙炔；還原方法為還原劑還原或催化加氫還原；還原方法為還原劑還原時，間硝基苯乙炔與還原劑的摩爾比為1:1～10；還原方法為催化加氫還原時，氫氣壓力為0.1-5MPa，催化劑用量為間硝基苯乙炔的0.1％～50％；

5)間氨基苯乙炔與4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉在有機溶劑中反應得到鹽酸厄洛替尼，反應溫度為20～100℃；

鹽酸厄洛替尼的合成路線圖如下：

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氯化試劑選自三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、氯化亞砜、草酰氯中的一種或兩種以上混合。

3.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步驟2)中，有機溶劑選自甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷、二甲亞砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷中的一種或兩種以上混合；反應過程加入縛酸劑，選自三乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、對二甲氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉中的一種或兩種以上混合。

4.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步驟3)中，所述的強堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氫化鉀中的一種或兩種以上混合；有機溶劑選自異戊醇、叔戊醇、叔丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、甲苯、二氧六環、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或兩種以上混合。

5.根據權利要求3所述的合成方法，其特征在于，步驟3)中，所述的強堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氫化鉀中的一種或兩種以上混合；有機溶劑選自異戊醇、叔戊醇、叔丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、甲苯、二氧六環、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或兩種以上混合。

6.根據權利要求1、2或5所述的合成方法，其特征在于，步驟4)中，所述的還原劑為鐵粉、鋅粉、水合肼、硫化鈉、連二亞硫酸鈉中的一種或兩種以上混合；催化加氫的催化劑為Rany-Ni、Pd/C、Pt/C、Ru/C中的一種或兩種以上混合。

7.根據權利要求3所述的合成方法，其特征在于，步驟4)中，所述的還原劑為鐵粉、鋅粉、水合肼、硫化鈉、連二亞硫酸鈉中的一種或兩種以上混合；催化加氫的催化劑為Rany-Ni、Pd/C、Pt/C、Ru/C中的一種或兩種以上混合。

8.根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于，步驟4)中，所述的還原劑為鐵粉、鋅粉、水合肼、硫化鈉、連二亞硫酸鈉中的一種或兩種以上混合；催化加氫的催化劑為Rany-Ni、Pd/C、Pt/C、Ru/C中的一種或兩種以上混合。

9.根據權利要求1、2、5、7或8所述的合成方法，其特征在于，步驟5)中，有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或兩種以上混合。

10.根據權利要求6所述的合成方法，其特征在于，步驟5)中，有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或兩種以上混合。